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“旋转木马”上的蛋白质:昼夜节律和生理节律的连接点

随着地球自转,阳光洒在迎向地球的那一面,从而形成了昼夜交替节律。很多生物针对昼夜交替,也不停地调节着自身的节律,从而实现对环境的最高的适应性。这种大约24小时的节律性的调节,便构成了生物钟。生物钟的紊乱也被证明了与多种疾病关联。但是这种昼夜节律如何形成的还是不清楚。

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如今,有研究(发表于《Science》)从分子原子层面,掀开了生理节律机制神秘面纱的一角。科学家们已经证明,地球每天的自转周期(20小时)被“编码”进了KaiC蛋白的原子层面结构。KaiC是蓝藻中的一种蛋白质,直径大小为10nm。该研究对于深入理解有关生物钟学的一个关键性问题:生物钟的生理节律是如何决定的?而且该研究对于未来发展针对生理节律紊乱的相关疾病的治疗方法提供了理论基础。


通过研究结构简单的单细胞生物蓝藻(有时候也被称为蓝细菌),可以构建起简单的生物钟模型。在蓝藻中,通过三种蛋白质(KaiA,KaiB和KaiC)以及ATP(三磷酸腺苷,一种细胞内的能量货币),可以重建蓝藻生物钟。早在2007年就有研究表明,KaiC蛋白有ATP水解酶活性,而且这种活性与昼夜周期是紧密相连的。有猜测认为,正是因为这种蛋白质的内部结构,导致了其能够响应昼夜节律变化,而导致了其活性的变化。深入的研究表明,这个蛋白质的酶解活性存在一种渐弱的、周期性的信号,正好是约0.91天。


为了了解这种周期性催化活性信号的蛋白质结构基础,来自日本的这个课题组,用高精度的X光衍射方法解析了KaiC蛋白的N端结构域。该蛋白质的三维结构解释了为什么催化ATP水解的过程如此之慢。


首先是,水分子因为空间位阻无法进入理想的ATP水解的活性区域,这个位阻是因为类似“弹簧”的多肽异构化引起的。在这种蛋白质中,通过可以反转的多肽异构化作用,水分子得以进入活性中心并完成ATP分子的水解,这个过程中需要比正常ATP水解更多的能量输入。这样解释了,为什么这种蛋白质在催化ATP水解的时间尺度非常大,也就是说催化时间很长,比正常ATP水解酶催化时间慢一百到一百万倍。


KaiC蛋白由六个相同的亚基组成,每个亚基都带有一系列的ATP水解酶结构域。这个蛋白具有不对称的结构,能够通过水分子和部分结构的异构化,形成一系列的反馈机制,让其ATP水解酶活性一直维持在较低的水平。而这些反馈的时间常数就是大约24小时。蛋白质就像乘坐着地球这个大旋转木马,地球一圈一圈地转着,相应地,蛋白质活性也是一阵一阵(24小时)变化着,从而将昼夜节律和细胞的生理节律连在了一起。


KaiC蛋白可以维持一个长时间尺度的节律,从而第一次从蛋白质结构上证明了,蛋白质可以通过调节自身的结构和活性来产生昼夜节律。而且,在复杂拥挤的细胞环境中,蛋白质通过自身结构的变化维持一定的节律,对我们发展高效率、可持续的化学反应过程也有一定的参考价值。


正是人体内无数的分子,通过类似的或者其他机制,维持着正常的生理节律,对于我们的生理健康和生活习惯产生着重要影响。这个研究也部分解答了小编多年来苦苦探寻的疑问,那就是为什么自己高中时代,即便没有闹钟,也总是能够在早自习开始前的十分钟左右醒来。


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