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复旦大学长江学者Cell子刊癌症研究新成果

来自复旦大学、北卡罗来纳大学教堂山分校的研究人员证实,DNA-PKcs中一个非典型的溴结构域(bromodomain)通过识别H2AX上一个放射线(IR)诱导的乙酰化赖氨酸促进了DNA损伤反应和辐射抵抗这一研究发现发布在Cell出版社旗下子刊《Chemistry & Biology》杂志上。

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复旦大学长江学者特聘教授、北卡罗来纳大学生物化学和生物物理学副教授陈先(Xian Chen)和北卡罗来纳大学医学院生化和生物物理学教授Nikolay V. Dokholyan博士是这篇论文的共同通讯作者。陈先教授主要从事定量蛋白质组学研究,曾荣获美国总统早期成就青年科学家奖。


组蛋白γH2AX是一个近期发现的DNA损伤修复相关蛋白,其在DNA损伤修复中的主要作用是:“锚定”于DNA双链断裂(DSBs)处,为DNA损伤修复因子的集合和修复损伤提供必需的场所。电离辐射或其他因素导致DSBs产生后,ATM、ATR和DNA-PKs被激活,这些磷脂酰肌醇-3-激酶(P13-K)家族的成员可以磷酸化DSBs处的组蛋白H2AX,使组蛋白H2AX转变为γH2AX。


多数学者认为DNA损伤修复在肿瘤放化疗耐受中起着重要作用。如果细胞存在DNA修复的缺陷或修复系统受到抑制,更多的肿瘤细胞将会被杀死。已被发现的DNA损伤修复基因很多,而γH2AX能够募集一系列DNA损伤修复蛋白和信号蛋白,在DNA损伤的识别、损伤信号的转导及DNA修复过程中发挥关键作用。因而近年来,人们将H2AX视作是一个潜在的阻止DNA损伤修复而达到增强肿瘤对放化疗敏感性的分子靶点。但目前对于DNA损伤反应中诱导γH2AX形成和相关细胞命运决定的潜在调控机制仍不是很清楚。


DNA-蛋白激酶(DNA-PKcs)是DNA依赖蛋白酶(DNA-PK)的催化亚单位,属于PI3K家族,主要从事双链DNA断裂修复,在细胞的凋亡和防止肿瘤形成及肿瘤的耐药、耐辐射中起着作用。


在这篇新文章中研究人员报告称发现,DNA-PKcs中的一个溴结构域(bromodomain,BRD)样的模块特异性地识别H2AX乙酰化赖氨酸5(K5ac) ,连续诱导了γH2AX形成和细胞命运决定。首先,他们对全长H2AX进行了自上而下(top-down)的质谱分析,揭示出了辐射诱导了K5ac依赖性的γH2AX形成。结合序列-结构建模/对接、定点诱变方法,及一些生物化学实验证实,通过停泊在H2AX K5ac上,这一非典型的BRD不仅决定了DNA-PKcs的H2AX靶向活性,还决定了放射抗性肿瘤细胞中DNA-PKcs的过度激活。他们证实Kac抑制剂JQ1则可以结合DNA-PKcs-BRD,导致肿瘤细胞对放射恢复敏感性。


这项研究阐明了在电离辐射诱导的DNA损伤反应中DNA-PKcs对H2AX进行调控的潜在机制,并指出了在癌症放疗过程中克服抵抗的一个DNA-PKs非传统的、非催化结构域靶点。


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