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靶向端粒或有望提高癌症化疗效果

位于染色体末端的端粒决定细胞能持续自我复制的时间长久,一直以来人们关于端粒与衰老和癌症的研究比较多。Salk研究所的研究人员发现,端粒在细胞自毁程序(防止肿瘤)中的作用比以前认识的还要大,这可能被利用来提高癌症的治疗。

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细胞每进行一次有丝分裂,端粒就缩短一点。最后经过多次细胞分裂,端粒变得非常的短,一旦端粒消耗殆尽,细胞将会立即激活凋亡机制,即细胞走向凋亡。这种正常的进程是对抗癌症的有效屏障。即使细胞信号通路存在缺陷,细胞也能持续前进最后自我毁灭。细胞消亡的过程,又称为危机,可以阻止基因不稳定或受损细胞进行自我复制。但多种癌症细胞通过保护端粒不受自毁信号的干扰,从而能继续增殖。


Salk研究所细胞分子实验室 Jan Karlseder教授说,“我们开始了解细胞在自我摧毁过程中的死亡机制,同时我们发现端粒在阻碍肿瘤发展中起的作用比以前认为更加大。我们发现细胞接近危机(自我摧毁)时有丝分裂会更加长。”这些研究结果详细陈述在《Nature》中。


通常情况下,有丝分裂的时间大约为30-45分钟,细胞接近危机时有丝分裂持续2-20小时,甚至会更久。这些结果使人想起2012年的一项关于人为延长有丝分裂过程的研究。通常情况下,端粒受一种蛋白保护,以防止其被误认为是受损DNA以及保护其不受细胞死亡程序的影响。但人为的延长有丝分裂过程,会导致端粒丢失这种蛋白,从而加速损伤DNA信号对细胞自我摧毁的刺激。


令科学家吃惊的是,他们发现在自然情况下的细胞自我摧毁也会产生延长有丝分裂时间的现象。在新研究中,研究人员实时追踪细胞有丝分裂周期。他们发现端粒融合可延长细胞有丝分裂期,最后导致细胞自我摧毁。细胞在端粒融合状态下失去保护蛋白并启动自我摧毁进程。


Salk's Donald and Darlene Shiley Chair持有者之一 Karlseder说,之前长期存在的一个假设如今被证明是不正确的:细胞开始染色体融合并破裂,导致细胞不稳定并死亡。我们现在展示的是一个更有针对性的途径——只需要一个细胞周期就可以导致细胞自我摧毁,且与基因组不稳定性的累积无关。


澳大利亚儿童医学研究所基因完整性集团负责人兼本研究的共同作者Anthony Cesare说,这是一个令人振奋的结果,且我们很意外地看到端粒融合(细胞周期早期事件)如何传递到细胞周期后期(有丝分裂)。这为了解端粒如何控制细胞生长和端粒对化疗的影响开辟了新道路。


一些化疗药物如治疗乳腺癌的紫彬醇通过打断有丝分裂使癌细胞不再分裂从而阻止癌症。研究人员假设可以通过保护端粒使细胞更容易接受药物从而增强有丝分裂抑制剂的效果。如果可以判断一个特定的肿瘤细胞是否有更短以及去保护端粒,那么肿瘤对有丝分裂抑制剂会更加敏感。


京东大学Hakubi高级研究中心研究人员 Makoto Hayashi说,我们发现的细胞通路挑战了之前关于肿瘤形成的细胞行为的假说,对该通路的理解将有望给我们提供一个癌症早期诊断全新方法,且有望给每个阶段的癌症提供治疗机会。


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