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MERS病毒克星诞生记:最初只是一个冷门领域

复旦大学基础医学院病原生物姜世勃团队,手头分别握有1克MERS病毒抗体和1克抗MERS病毒多肽。这两样东西,如今“价值连城”——它们已经能很好地清除动物体内的MERS病毒。尽管未经临床试验,但如果经MERS患者同意、国际规则允许,它们可以直接为MERS患者所用,拯救生命。

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2012年以来,MERS病毒在全球蔓延。迄今为止,全世界已有MERS患者1300多人,死亡340多人。过去一个月来,韩国报道了180多个MERS病人,包括罕见的第4代感染者。一名携带病毒的韩国人此前被媒体报道进入中国广东省,其住院治疗费高达800万元。


“MERS抗体已研发”的信息,最早由广州医学院广州呼吸疾病研究所所长钟南山院士向外界透露。几天来,面对邀约不断的媒体采访,姜世勃的团队总是低调处理,“我们就是一群做病毒研究的,做好自己的研究就行”。过去两年多,他们已在国际专业学术杂志上发表MERS相关研究论文20余篇。大多数人并不知晓,这个研究团队成员的平均年龄只有30岁,年龄最大的不过33岁,年纪最轻的只有23岁。


MERS最初只是一个冷门领域


初次接触MERS病毒研究,是在2012年。当时,MERS病毒刚刚在中东地区被发现,受感染者人数有限,整个中东地区也就只有几十例,很少有人愿意花精力研究它。


姜世勃那时带着时年30岁的陆路、王茜和刘奇组成了第一拨儿MERS研究团队。


“干我们这行的,就是每出来一个新的高致病性病毒,就得马上研究针对该病毒的防治策略。”团队核心成员陆路说,一个新病毒“冷门”与否,并不能阻挡研究者研究的脚步,“我们圈子里都知道,传染病是‘穷人病’,相对癌症这些病,我们都不指望靠它发财”。


团队核心成员应天雷补充道:“事实上,对MERS的研究,我们团队一直在‘贴钱’。哪怕是现在,MERS病毒已经呈现一定范围的扩张形势,我们也不认为靠这个抗体能挣多少钱。”


姜世勃告诉中国青年报记者,2012年至今,团队对于MERS的研究,大约耗费了近200万元,所有经费都是他从“千人计划”学者等引进人才经费中贴补的。


最早的时候,这支年轻的团队,甚至连申请专利的经费都“能省则省”。“你知道到各个国家申请专利要多少钱吗?”陆路说,“我们抗MERS多肽的PCT专利光进入韩国就花费了5万元人民币。”他粗略估算了一下,如果到目前出现MERS病例的国家都申请一遍专利,至少要花费好几十万元,甚至百万元,这还不包括专利申请后每年的维护费用。


目前,姜世勃团队正开始在中东等主要国家申请MERS多肽专利,这个能体现出中国科技影响力的行为只能从团队获得的复旦大学启动经费中支出。所以是否值得申请,他们还很犹豫。


谁说80后、90后做不了基础研究


MERS病毒最早呈现在姜世勃团队面前时,只是一个基因序列图谱。陆路说,刚开始的工作就是研究这张“好像啥也没有的”序列图,研究过程枯燥至极。


从某种意义上讲,这种研究的难度比肿瘤研究要大,因为面对一个未知的生命体,所有研究者都呈“两眼一抹黑”的状态。谁也说不清从哪里入手。


参考此前对SARS病毒的研究,姜世勃团队决定先从病毒的六螺旋区域入手。“六螺旋区域”此前被证明是抑制病毒的一个较有效的靶点,针对这个靶点再进行病毒抑制药物的研究,是一个办法。


25岁的博士生夏帅至今仍记得“设计六螺旋抑制剂”时的情形,“每天都在合成设计新的多肽”。夏帅的工作是,根据多肽的氨基酸序列和病毒靶点的晶体结构,设计一种“模拟螺旋”。这种“模拟螺旋体”如果成功的话,应该能使得病毒自身的六螺旋不能形成,病毒也因此失去其原有的感染力。


去年暑假,整整一个多星期,夏帅都睡在实验室。用一块从实验室角落翻出来的瑜伽垫当床。


很多人不能理解,以姜世勃“千人计划”学者的身份,完全可以招募到研究经验丰富的资深研究者,何必辛辛苦苦带一群80后、90后的年轻人?姜世勃却告诉记者,团队里的80后、90后都是思路活跃、条理清晰的好苗子,“培养学生,失败并不奇怪。但你不能因为会失败,就不给年轻人机会”。


与大多数专家只希望底下的研究员埋头苦干不同,姜世勃特别看重团队成员的社交能力,“最怕太过书生气”。他招募的两个骨干研究员——陆路和应天雷,一个曾是清华大学生科院研究生会的副主席,另一个曾是美国弗雷德里克市学生学者联合会主席。“他们有很强的组织课题以及演讲的能力,参加国际会议时也很擅长与人打交道,让人觉得很可靠。”姜世勃说。


社交能力优秀的同时,这些年轻人还吃苦耐劳。长期以来,他们和姜世勃一样,没有休息日,每天工作到晚上12点,凌晨一两点还在收发、回复各种邮件。团队中初为人母的王茜,也经常牺牲周末等亲子时间,到实验室工作。


MERS抗体的临床过程或很漫长


姜世勃团队通过国际合作研发出来的MERS病毒抗体,被命名为m336。团队核心成员应天雷告诉记者,这种抗体经动物实验后,抗病毒表现良好,但尚未进入临床实验。


一种新药,从科学家研发到进入临床,至少需要5到10年的时间。按照相关规定,进入临床实验前,这种制剂要经过中试、稳定性实验、临床前GLP安全性评估、毒性试验等过程。此后由制药企业向国家相关部门申报第一次临床,临床实验还需要招募三期志愿者,即使不算审批的过程,至少也要3到5年时间。


按照一般的流程,科学家们只需要把自己研发出来的抗体专利卖给感兴趣的制药企业即可。但在MERS抗体的问题上,似乎有些复杂。


“因为迄今还没有哪家药企愿意做这个亏本买卖。”应天雷说,一套抗体药物中试车间的投入可能就需要2000万元左右,但对于全世界不过千余人感染的MERS而言,显然是无法收回成本的。


此前有消息称,抗SARS新药也曾遇到过类似的尴尬。当时由钟南山院士领衔的“防治SARS疾病特效siRNA(小分子干扰核糖核酸)研究”取得重大突破,却因经费问题而停滞不前,“要继续在猴子身上做长毒试验,还需要大概200万元的经费”。课题组因此希望各政府部门能对其课题的研究给予更多的支持和帮助,使这项技术尽快造福人类。


应天雷告诉记者,能抑制MERS病毒的抗体其实不只一个。实验人员通过撷取MERS病毒上的一个关键蛋白来“钓鱼”,他们钓到至少3个“爱吃病毒蛋白“的单抗——m336、m337和m338。经过复杂的筛选发现,m336最有效,不但能阻止MERS病毒增殖和侵入细胞,还能清除MERS病毒。


m336的基因序列已经被姜世勃团队保存,该基因可以被复制,以便随后精确地、大批量生产所需要的抗体。“新药”的核心要素摆在眼前,接下来的问题是,究竟谁能快速把它变成“药”?


已有的国际先例是,在新发突发传染病爆发时,经当地相关部门的批准和病人同意,实验室阶段的产品也可以被用来紧急治疗,挽救病人的生命。


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