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Nature提出细胞自毁新学说

我们染色体末端的特殊结构――端粒决定了细胞可以在多长的时间里继续复制自身。长期以来人们一直在研究它与衰老过程和癌症的关联。现在来自Salk研究所的一个研究发现表明,在细胞阻止肿瘤的自毁程序中端粒有可能比以往认为的要更加重要,有可能可以利用这一功能来改善癌症治疗。这项研究发布在《自然》(Nature)杂志上。

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当细胞在有丝分裂过程中进行复制时,它们的端粒每次都会缩短一点点。最终,在多次的细胞分裂后,端粒会变为极短,由此向细胞发出停止分裂的信号。这一正常的过程充当了抵御癌症的屏障。这一信号通路存在缺陷的细胞,会继续越过这一阶段进行自毁。


这一细胞毁灭过程通常可以阻止遗传不稳定或受损的细胞进行复制。但许多的癌细胞可通过保护端粒来阻止这一自毁信号绕过这一危机,使得细胞可以继续增殖。


论文的资深作者、Salk分子和细胞生物学实验室教授Jan Karlseder说:“我们着手去了解危机中的细胞死亡机制,发现端粒作为肿瘤形成的障碍,发挥了比以往认为的更加主动的一种作用。一切是这样开始的,我们看到了一些逼近危机的细胞有丝分裂时间更长。”


通常有丝分裂大约需要30-45分钟,而即将陷入危机的细胞有丝分裂时间则要持续2-20个小时以上的时间。观察到这一现象让研究人员想起了2012年的一个研究发现,当时他们认为地延长了有丝分裂过程。通常,端粒有一个蛋白保护它们避免被细胞识别为受损DNA,由此可以阻止它们执行细胞死亡。然而在人为延长有丝分裂的过程中,端粒丢失了这一蛋白,激发了一种DNA损失信号,推动细胞进行自毁。


让科学家们惊讶地是,他们发现在自然危机状态下发生了几乎完全一样的事情。在新研究工作中,研究人员对细胞皿中的细胞进行了实时成像,追踪了通过一个或多个有丝分裂周期的细胞的命运。他们发现一种叫做端粒融合的细胞压力可引起有丝分裂时间延长,并最终导致危机。这种状态下的细胞会丧失它们的端粒保护蛋白,激活自毁程序。


Karlseder说:“一个长期存在的假说被证实是错误的:细胞只是一开始融合和断裂染色体,就造成了不稳定和细胞死亡。我们证实,它是一个更有针对性的通路,只需一个细胞周期就可以引起危机――它与缓慢和稳定地累积基因组不稳定性无关。”


澳大利亚儿童医学研究所基因组完整性研究小组Anthony Cesare说,这一研究发现令人感到非常兴奋,并意外地看到了细胞周期早期的事件:端粒融合是如何传递至细胞周期的后期有丝分裂阶段的。“这为了解端粒控制细胞生长的机制以及端粒生物学对化疗的意义打开了新的途经。”


几种化疗药物,例如治疗乳腺癌的紫杉醇都是通过破坏有丝分裂,使得癌细胞无法继续分裂来阻止癌症。研究人员猜测它们可以通过首先去掉端粒的保护来使得细胞对药物更加敏感从而增强这些有丝分裂抑制剂的疗效。也有可能可以看到,如果来自一种特定肿瘤的细胞具有更短或去保护的端粒,可以预计这种肿瘤对有丝分裂抑制剂更加的敏感。


论文的第一作者、京都大学研究人员Makoto Hayashi说:“我们发现的这一信号通路挑战了长期以来有关肿瘤形成早期过程中细胞行为的假说。全面了解这一信号通路将有望为我们提供一种新方法来进行早期肿瘤诊断,并为极早期的癌症提供治疗机会。”


这一实验室目前正与加州大学圣地亚哥分校的Deborah Kado博士合作,在新确诊乳腺癌的患者中测试这些理论。


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