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人体对辛辣食物的响应指导新型止痛药的设计

美国加州大学戴维斯分校的科研人员识别出了能够让辣椒素激活身体的感受热与痛的主要受体的分子相互作用,这为设计出更具选择性和有效性的止痛药铺平了道路。

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辣椒素是让红辣椒辛辣的成分。人体对辛辣食物做出响应的同一个路径也在受伤或者免疫系统对细菌、病毒发起一场炎症应答的时候、或者在自体免疫疾病中对人体自身组织发起炎症应答的时候激活。


“尽管我们已经知道了辣椒素与TRPV1受体结合具有强烈的能力和选择性,但是我们不知道在原子层次上辣椒素究竟如何与TRPV1相互作用的重要细节,TRPV1是人体感受痛与热的主要受体之一,”美国加州大学戴维斯分校的生理学与膜生物学教授、该研究的资深作者Jie Zheng说。


使用基于原子力场的计算机模型和现有的对TRPV1-辣椒素复合体的低分辨率3-D重建,这组科研人员识别出了能够让辣椒素强烈地与TRPV1受体结合的几个结构区域。


“计算生物学方法正在变成非常强大的工具,用于预测并最终验证诸如辣椒素和TRPV1等重要生物蛋白和配体在相互作用时候它们的高分辨率结构,”美国加州大学戴维斯分校生理学与膜生物学助理教授、该研究的共同作者Vladimir Yarov-Yarovoy说。“当这些相互作用小而转瞬即逝、而且无法用传统实验方法以高分辨率轻易地捕捉到的时候,这些工具特别有用。”


美国加州大学戴维斯分校Zheng实验室的博士后研究人员、该论文的第一作者Fan Yang对此表示同意。


“与辣椒素的化学结构相比,在TRPV1-辣椒素复合体的低温电子显微结构中观察到的电子密度尺度远远更小,”Yang说。“凭借计算分子对接的方法,我们有能力获得辣椒素与TRPV1通道之间的原子相互作用的细节,然后使用其他实验方法验证这个分子架构。”


这组科研人员说,这个新的结构信息可能用于指导药物设计过程。


“正如我们能够在吃完饭的时候‘习惯于’辛辣的菜,我们相信有办法开发出高度特异性的分子,能让TRPV1对疼痛刺激的敏感度更低,”Zheng说。


这项研究还解释了为何辣椒素没有激活人体用于感觉温度的其他通道,以及为什么许多其他物种的TRPV1受体没有被辣椒素激活。例如,鸟类缺少两个关键的相互作用部位,这解释了为什么鸟类对于红辣椒的辛辣不敏感。


“人们认为,辣椒素的存在是植物的一个进化优势,保护它们免受吃叶子的物种的伤害,同时让鸟类能够摄入辣椒从而传播种子,”Zheng说。


这组科研人员还发现,青椒含有一种称为辣椒素酯的化合物,它与红辣椒的辣椒素几乎相同,但是有一个关键相互作用部位不同。


“这个不同之处足以让这种青椒化合物与TRPV1的结合非常不良,这可能是它尝起来不辣的部分原因,”Zheng说。“按照斯科维尔辣度,辣椒素的辣度是1600万,而辣椒素酯只有16000。”


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