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四大制药巨头联合给药物分子相面:分子不可貌相

近日,《Nature Reviews Drug Discovery》发表一篇由阿斯列康、礼来、葛兰素、和辉瑞联合发表的一篇文章。他们分析了四个公司在2000-2010年这10年间通过临床前研究准备进入临床开发812个药物的命运,试图通过计算药物的理化性质来预测其成功率。

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到分析时已有605个化合物因为各种原因停止了开发。失败的第一大原因是GLP毒性,占40%。第二大原因居然是产品市场前景和公司战略转移。最后发现除了cLogP在一期进入二期临床有微弱预测能力外,其它理化性质无法解释和预测从GLP毒性到三期临床每次前进的成功率。


新药研发如同人生充满变数。正如人们希望能通过生辰八字、手相面相预测人生祸福一样,很多科学家希望能用简单的理化性质预测一个化合物的成药可能。自Lipinski在1997首次提出著名的五规则之后,形形色色为药物分子算命的先生层出不穷。但由于制药工业的商业秘密,每个规则只能从公开发表数据或自己公司内部数据总结,所以数据很有限。而这一次四大制药巨头决定把各家的候选药物综合起来分析,这是第一次这么多同一时间段候选药物一起分析。


这个分析最大的意外是候选药物(即准备开始GLP毒性实验的化合物)理化性质几乎和成药可能无关。常见的指标如分子量、clogP、tPSA、芳香环数目、甚至著名的辉瑞3/75法则都无法解释或者预测一个化合物在每一个转换的成功可能(比如GLP毒性失败和进入一期临床的化合物,一期失败和进入二期临床的化合物理化性质无统计显著区别)。一个原因可能是现在各种与选择性、毒性相关的测试很多,如CEREP panel、CYP、hERG、各种临床前安全性、毒性实验已经把性质不好的化合物淘汰。


即使理化性质和成药性有关也被这个更有效的过程给掩盖了。只有一期临床失败化合物比进入二期临床的clogP略高,但clogP算法不同差别很大,不知如果用其它算法这个结果是否还成立(他们用的是ChemAxon9.5)。另一个原因是如果毒性来自药物机理本身(即mechanism-based toxicity)那么分子无论美丑都无法解决毒性问题。


另一个令我惊讶的结果是这10年有多少药物因为市场前景的变化和公司战略转移而被终止开发,高达20%的药物因为这个原因牺牲,而且在各个阶段终止项目中这个比例基本一致(即临床前、一期、二期都有20%药物因为这个原因被终止)。2000-2010这10年是药监、支付政策变化最为剧烈的10年。审批支付标准从改变血液指标向outcome改善转移,对照从安慰剂逐渐改为标准疗法,Me-too产品受到严重挤压。


制药工业因此被迫从传统的重磅药物模式转向比较容易满足这些要求的专科病甚至罕见病转移。这个过程中很多按90年代思路立项的产品已经无法在21世纪的市场生存,因而夭折。


对药物疗效和安全性要求的提高也迫使厂家集中精力做自己擅长的领域,原来那种每个药厂都涉足每个疾病领域的模式已经不存在,这自然会导致项目无疾而终。这10年也是制药工业合并最为活跃的时期,普强、惠氏、先灵等大集团在这段时间消失。而合并的直接后果就是砍掉重复或与新战略方向不符的项目。


这个分析罕见地综合了四大药厂的高质量化合物,所以结论应该比以前单个药厂盲人摸象式的分析更可靠。理化性质和化合物成功率的分离颠覆了过去15年药物化学对理化性质重要性的看法。


正如上面讲的,现在的药物优化过程非常复杂,多数性质不佳的化合物坚持不到GLP毒性实验阶段。设计理化性质优异的化合物可能提高发现GLP毒性实验水平化合物的效率,但如果一个化合物通过了到达这个阶段的所有测试,我们已经无法通过看手相预测它以后的成功率。


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