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他是如此幸运!PD-1抑制剂的真实抗癌故事

外科医生给Philip Prichard摘除了8英寸、3.5磅大的肾肿瘤,肿瘤学家Nizar M. Tannir医生曾看到比这更大更具有侵袭性的肿瘤,但这种情况非常少见。2013年2月他们俩在休斯顿MD安德森癌症中心见面时,Prichard当时可能只有几个月存活时间了。

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尽管已经做了手术和其他治疗,Prichard的肾细胞癌还是已经侵袭到了他的肝脏和肺部。他的最后一线希望就是Tannir医生正在进行的临床试验了,该试验旨在测试释放人体免疫系统对抗癌症细胞的药物的疗效。


Prichard接受第一次注射两周后,他之前的发烧、疼痛、夜间盗汗、体重下降和贫血症等症状都消失了。经过8周4次注射过后,他的主要肿瘤收缩了50%到60%,Tannir医生说。从接受治疗到现在已经过去两年了,50岁的Prichard是如此的健康,Tannir医生正在考虑要不要给他停止用药。给他注射的这些药物当中,三分之一已经获得了美国食品药品监督管理局(简称FDA)的批准。


在一个多世纪里,研究人员们一直深信,人体的免疫系统有对抗癌症的巨大潜力,只是他们不知道如何释放这种潜力来对抗癌症。今天,除手术、放疗和化疗用于癌症治疗之外,免疫疗法已经快速成为治疗癌症的第四大支柱。


现在,许多的研究正在进行当中,希望能够将最近的成果扩展至膀胱癌、乳腺癌、霍奇金淋巴瘤、头颈肿瘤和其他类型的疾病治疗当中。研究人员也正在测试这些新药相互组合使用和与其他疗法共同使用的疗效。早期的研究已经显示出不错的效果。


但当他们庆祝这些从前不可想象的进展时,癌症专家开始了解这种强大的新疗法的当前限制。尽管这些药物使一些患者摆脱了如转移性黑色素瘤等癌症,但却对其他有同样疾病的患者没有作用。对于特种癌症,在最好的情况下,大约40%的患者显示出药物起了作用。这相对于过去的标准已经是巨大的数字了,但是与很多人所认为的潜力相比,还是令人不解。对于其他癌症的治疗,目前为止,这些药物只在少部分人身上起了作用。


另外一个问题是花费问题:被FDA批准的这三种药物的价格都很高,在很多情况下一个剂量的花费就超过1万美元,这些数字很可能还会攀升。


他开始接受治疗两年后,Philip Prichard是如此的健康,他的医生正在试图决定给他停止注射药物nivolumab。


新进展,新花费


过去很多年里,研究人员已经尝试了多种方法使免疫系统对抗癌细胞,但都收效甚微。疾病有着疯狂的压制和躲避T细胞攻击外来侵略者的能力。他们试图用药物给免疫系统增压,但是成功率很低,带来的副作用很可怕,有时会带来致命的副作用。大约10年前,一些人采用不同的方法研发药物,目的是去除“制动装置”或者“检查点”,这样就可以防止那些杀伤性T细胞攻击健康组织的。这种新药被称作“检查点阻滞剂”。


2010年,百时美施贵宝公司的药物“ipilimumab”对抗晚期黑色素瘤表现出非凡的疗效。来自专注于免疫疗法研究的非营利性癌症研究所的数据显示,有了“ipilimumab”药物,患者存活一年的几率翻了一番,死亡的风险降低了32%。更令人鼓舞的是有些人的生存期更长。癌症消失了很多年。十年前参加早期药物试验的一些人今天仍然活着。


2011年,FDA批准ipilimumab药物用于治疗转移性黑色素瘤,这种治疗已经显著改善病人的身体状况,但也有一些患者出现了副作用,如结肠炎、肝炎、皮疹和神经系统问题。Prichard服用的其他两种药物pembrolizumab 和nivolumab也于2014年获得FDA批准用于治疗黑色素瘤。它们产生了更好的效果,带来的副作用更易接受和控制。今年,FDA也允许使用nivolumab治疗一种肺癌。


2012年,当早期对其他种类的癌症做的试验结果开始滚滚来时,在这个领域的研究爆发了。医生也开始针对一些癌症给某些个别患者开检查点阻滞剂药方了——经常显示药物见成效。


“在进行药物试验的癌症中,我没有发现有对哪一种癌症是完全没效的。美国临床肿瘤学会首席医务官Richard Schilsky说,“没有理由免疫系统能够察觉某些类型的癌症,却不能察觉其他癌症。”


Prichard现在作为他家的小酒厂品牌大使回归到了正常生活当中。参加Tannir医生的研究时他48岁,那时他只有50%的几率获得nivolumab药物。比较幸运的是,他被随机分到了试用检查点阻滞剂的实验组里。


从2013年开始,他每两周在休斯顿接受一次注射,治疗费用由生产nivolumab药物的百时美施贵宝承担。除了体重增加,他没有癌症或药物带来的其他反应。观察他的扫描结果,医生只能看到一个小区域,他们认为那可能是疤痕组织。


“这是一个科学的奇迹。”Prichard说,“如果你听见有人说他们不用再接受癌症治疗了,我就是证明。”


当医生发现她的黑色素瘤已经扩散至她的小肠时,36岁的泽西城的工业工程师Erin Youngerberg的所剩时间就不多了。每年有近74000名黑色素瘤新增病例,而且几乎每年有10000人死于该病。因为Erin Youngerberg的癌症已经到了第4期,所以她只有50%的几率存活一年。


2013年早些时候,在纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心的一项研究当中,Erin Youngerberg开始服用默克公司的“pembrolizumab”药物。结果,她的肿瘤似乎消失了,两年内没有生长了。唯一的副作用就是她感到疲劳,皮肤发痒。“没有人会说‘治愈’,”她说,“但相比五年前我开始治疗时的样子,它的治疗效果很令人吃惊。”


但是大家只在一些患者身上看到了疗效。现在,没有人真正知道原因。在一定程度上,这方面的理论已经从一系列的研究中出现,这些研究发表在11月份的《自然》杂志上。其中一项研究发现,在开始治疗前,对于肿瘤内有更多T细胞的患者,这些药物的疗效将更好。另一项研究表明,对于那些体内T细胞产生更多某类蛋白质的患者,治疗效果更佳。


研究人员也正在试图确定为什么某些癌症比别的癌症对药物反应更好。专家说,前列腺癌和结直肠癌已经被证明对检查点阻滞剂不太敏感。也有一个流行的理论——检查点抑制剂对于如黑色素瘤等倾向于有更多突变的肿瘤来说,治疗效果最佳。


“我们认为,免疫疗法对于拥有最多突变的癌症效果最好,因为它们能产生更多刺激免疫系统的异常蛋白质,”旧金山加州大学肿瘤学家Venook说。


当谈到花费问题,很少有人敢预估将会花费多少。Youngerberg计算出一年内她服用各种药物的花费是25万美元,几乎所有的费用被她的保险或她参加的临床试验涵盖。


一项调查发现,在2014年,估计有139000美国人每人在2014年花在处方药上的费用至少是10万美元。大约一半是用于癌症治疗。


“我认为这是社会作为一个整体必须面对的一个重要问题,”Tannir说,“关于如何能降低这些成本,我们必须有一些考虑。”


但肿瘤学家、研究人员和药物公司预计在未来几年将取得的进步和盈利使得研究一直向前推进。约翰霍普金斯大学医学院癌症免疫学联合主任Drew Pardoll说,他期望今年FDA批准免疫药物用于治疗膀胱癌、肾癌、和霍奇金淋巴瘤癌症。他说,明年该机构可能批准一系列免疫疗法来治疗卵巢癌、非霍奇金淋巴瘤、头颈癌、胃癌、间皮瘤和一类乳腺癌等等。


“免疫疗法可以治疗所有癌症么?绝对不会,”他说,“会有源源不断的改进吗?我非常肯定会有。”


其中一项研究进展可能包括使用检查点抑制剂之间的联合,检查点抑制剂和靶向药物的联合,检查点抑制剂和化疗的联合。5月21日发表在《新英格兰医学杂志》上的一篇关于142名患者的研究当中,研究人员表示,当这些患者同时使用ipilimumab 和nivolumab治疗一类恶性黑色素瘤时,竟然反应率达到惊人的61%,不过,比单独服用ipilimumab带来的副作用更大。


“这是我们的领域中一个非常神奇的时刻,”纪念斯隆凯特琳Ludwig癌症免疫治疗中心副主任Jedd D. Wolchok说,他同时也是那项研究当中的其中一名研究员。“我们花了很长时间才走到今天。经过了许多年的挑战来证明免疫系统的调节是治疗癌症一个标准和有效方法。”


“但是现在我们已经证明它了。现在剩下来的工作就是将这种受益扩大至更多的患者和更多类型的癌症治疗当中。”


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