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免疫抑制将加速糖尿病患者的伤口愈合

来自美国哈佛大学,波士顿儿童医院和宾夕法尼亚州立大学科学家的最新研究发现,伤口发生感染时,被激活的免疫系统在抗击感染的同时,也会减慢伤口的愈合速度。研究者们发现,在患有糖尿病的小鼠模型中,抑制嗜中性粒细胞形成胞外染色质网可以加速伤口的愈合。这种胞外染色质网-NETs的主要作用是捕获并杀死细菌。

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来自宾夕法尼亚州立大学生物化学系的王彦明教授说,“在抗击细菌感染的过程中,嗜中性粒细胞形成的NETs会引起附带的伤害,减慢伤口的愈合”。


NETs的主要功能是降低伤口感染的风险,与此同时,这种结构也会形成一种有毒性的网络,对健康细胞造成损伤,不利于伤口的组织修复。在糖尿病患者中,这个问题尤其严重。糖尿病患者免疫系统中的嗜中性粒细胞会产生比普通人更多的NETs结构,由此引起的伤口愈合障碍是一型和二型糖尿病患者需要面对的共同问题。


为了研究糖尿病患者体内的NETs结构是如何产生的,研究人员们提取了一型和二型糖尿病患者体内的嗜中性粒细胞进行研究。研究发现,这些嗜中性粒细胞内的PAD4酶含量是健康细胞中的四倍,正是这些PAD4酶催化产生了NETs。更多的研究表明,如果正常人类或小鼠摄入过量的葡萄糖(模拟糖尿病患者的血糖水平),也会引起更多的NETs形成。


与健康小鼠相比,此项研究中的糖尿病小鼠产生了更多的NETs,伤口愈合速度也更慢。而当研究人员对蛋白质精氨酸脱胺酶4(PAD4)缺失的小鼠进行研究时发现,这类小鼠的伤口愈合速度非常快。 “在高PAD4酶的环境下,糖尿病患者体内的嗜中性粒细胞更易形成NETs结构;在糖尿病小鼠模型中,如果缺失了PAD4酶的活性,NETs的形成被阻断,伤口的愈合速度从而加快,”王彦明教授说,“但在临床上,是否能够通过抑制PAD4酶的活性加速伤口的愈合还有待进一步探索。”


Denisa Wagner教授是此项研究的通信作者,她同时是波士顿儿童医院的高级研究员和哈佛大学儿科医学院的Edwin Cohn荣誉教授。“NETs会让患者易发生炎症、心脏病、和深静脉血栓,这些症状在糖尿病患者身上非常明显,”Denisa Wagner教授说,“任何引起炎症的伤害都会引发NETs,尤其是当涉及到表皮修复时,NETs会阻碍修复的进行。”


当人体表皮出现伤口或破损时,人体内会有一系列复杂的细胞和蛋白应答并转移到伤口处阻止出血,同时通过引发炎症来抗击感染并修复伤口。嗜中性粒细胞是这一系列反应的重要组成部分,它们会破坏并吞噬细菌,释放自身染色体(DNA和相关蛋白的复合体)到胞外空间,在伤口处形成NETs。 为了研究破坏NETs结构是否能达到与抑制NETs形成类似的促修复效果,该研究团队用DNaseI酶处理实验小鼠。DNaseI是一种能够打断DNA链的酶,因此可以用来破坏NETs。三天后,DNaseI处理过的糖尿病小鼠的伤口面积比未处理小鼠缩小了20%,说明DNaseI可能通过NETs降解来加速了伤口的愈合。


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