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PCSK9抑制剂研发狂潮

最近一些医药公司业界掀起PCSK9抑制剂研发狂潮,竞争已趋白热化。2014年,安进拔得头筹,率先向FDA提交PCSK9抑制剂evolocumab上市申请,代表着全球首个PCSK9抑制剂监管申请,但赛诺菲已耗资6000多万美元入手FDA加速审评。

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上周,美国FDA顾问委员会投票建议批准两种PCSK9抑制剂上市。预计2015年夏末FDA将作出正式决定。FDA通常会采取顾问委员会的建议,但也并非总是如此。这是心脏病领域的一个重要时刻,也是FDA的巨大赌博。有学者分析认为FDA会说“不”。因为批准这些药物用于临床还为时尚早。主要从四个方面考虑,


一、目标混淆:心血管终点PK替代终点


首先,FDA可能对目标说“不”。诚然,PCSK9抑制剂能够降低LDL-C。但目标不该是LDL-C指标,而是心脏病。心脏病有很多危险因素,这些因素对个体影响是常年累积的,不仅仅几个月。LDL-C非常重要,但它仅是其中一个危险因素。PCSK9抑制剂对LDL-C的降低效果惊人,可能减少未来心肌梗死、卒中和死亡的发生。这句话的关键词是“可能”。但我们并不清楚到底是不是这样的结果。这类药物的生物学效应是美丽的,但不应该让我们对当前状态视而不见。OSLER和ODYSSEY试验缺乏评估心血管终点的效力。正在进行的FOURIER试验是一项终点试验,将纳入27000名参与者,预计2017年完成。为什么不能再等等?


二、不伤害原则


FDA推迟审批该类药物的第二个理由是“风险”。FDA的使命是“通过确保食品、药品和器械等的安全性和疗效来维护公共健康”。希望患者能够获益,必须首先遵循不伤害原则。心肌梗死、卒中和死亡尚未发生,疾病风险并不等同于疾病。OSLER和ODYSSEY研究中,EvolocumabRepatha)和AlirocumabPraluent)看起来相当安全。但两个研究分别只进行了11个月和78周,时间太短。心脏病预防不是仅持续2年的短期效应。两个研究中,PCSK9抑制剂组报告了更多的神经认知事件。这需要进一步探讨。有多少患者愿意用一个迟钝的大脑来换2-10年寿命呢?


三、历史上的失败先例


心脏病药物使用替代指标已被证明是糟糕的赌博。可以举很多例子,比如烟酸、贝特类药物、CETP抑制剂这些失败的证据。他汀可以有效降低LDL-C并降低高危患者的心血管风险,但或许是因为他汀存在多效性。在IMPROVE-IT试验中,在辛伐他汀的基础上加用依折麦布仅能带来微笑的绝对获益。据说神勇无比的他汀也只能让5%的患者真正获得效益。


四、获益损失的干扰


许多人认为,PCSK9抑制剂应该被批准用于包括家族性高胆固醇血症患者在内的人群,是因为等待FOURIER试验结果可能让这些人错过可能的获益,称为“获益损失”。当然,这是假设FOURIER试验结果为阳性前提下。他们认为,如果批准这类昂贵的药物就不会出现这些想象中的“破坏性影响”。如果我们将数十亿美元用于这些药物,那么许多心脏病预防的其他措施可能就力不能及了,将不得不放弃其他有益的心脏健康公共卫生项目。


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