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新一代降脂单抗药呼之欲出

高胆固醇血症是冠心病的风险因子,其特征为高血浆低密度脂蛋白胆固醇水平。最常见见生物分子原因有2个,一是低密度脂蛋白受体基因突变,二是低密度脂蛋白受体的配体蛋白apoB的功能缺陷。2003年法国学者又发现第3个导致高胆固醇血症关键基因,就是蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/西布曲明9a型(PCSK9)。

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经典的降血脂药物他汀类药物,也是目前临床上广泛使用,并取得理想治疗效果的药物,其关键作用是通过阻断体内细胞合成胆固醇酶,HMG辅酶A还原酶是体内细胞合成胆固醇的限速酶,利用这个分子目标,许多科学家和医药公司联合成功开发出几代他汀类药物。


Marianne Abifadel等对法国23个高胆固醇血症家系进行鉴定,排除了LDL-R及apoB的突变后。发现13个发病个体PCSIO外显子2中的第625个核苷酸T被A取代,导致第127个密码子由精氨酸取代了保守的丝氨酸。另外22个先证者第12外显子中的核苷酸890T突变为C。导致第216个氨基酸由亮胺酸取代苯丙氨酸。PCSK9发生这两种突变之一均可导致ADH,占ADH受检者的12.5%。


值得重视的是,这些新型家族性遗传性高胆固醇血症患者出现的基因突变,并不是造成PCSK9功能下降,而是导致这种蛋白的功能增强。随后美国学者利用人类基因组计划提供的重要数据,筛选出一些PCSK9基因突变的人群,这些人体内PCSK9基因发生突变,这种突变与法国的家族性突变造成活性增加完全不同,而是导致这些分子功能丧失,竟然表现出比普通人更健康的血脂特征。罪恶的低密度脂蛋白水平几乎接近零,而身体出奇地健康,发生心脏病的几率极低。虽然最终在3000多美国人中找的符合这种标准的人只有30几个。但是这一研究已经将PCSK9分子的重要性彻底推向医药研究的最前沿。


因为研究显示,只要这个分子没有作用,低密度脂蛋白水平就可明显降低,那么只要能找到阻断这个分子的药物,就是一种理想的血脂健康促进剂。这给当今世界受到血脂异常带来的巨大困惑带来了无限联想。


PCSK9为什么能导致高胆固醇血症,是因为这种蛋白是一种前蛋白转换酶,其作用是导致低密度脂蛋白受体降解,缺乏了低密度脂蛋白受体,当然会导致高胆固醇血症,而且是低密度脂蛋白胆固醇血症。既然这种分子是导致冠心病的重要原因,那么抑制该分子的活性,就成为开发药物的重要思路,利用PCSK9单克隆抗体开发新的降血脂药物,就成了当前大型医药公司的竞争热点。为什么不用经典的思路,例如研究伟哥的方法去寻找到PCSK9活性的小分子阻断剂?主要是因为这种分子类型比较多,找不到能特异性阻断作用的小分子。


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