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弱骨强代谢—指向糖尿病的新治疗

骨骼脆弱显然不是一件好事,不过科学家们怀疑,基因工程小鼠的骨骼和身体的其余部分之间的某处联系中,可能隐藏了一个答案,能够帮助肥胖者避免一些由肥胖带来的健康困扰。佐治亚大学医学院的研究人员最近报告说,拥有脆弱骨骼的小鼠有很强的代谢能力,即使是在高脂肪饮食条件下。这篇研究发表在最近的Molecular and Cellular Endocrinology杂志。

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McGee-Lawrence博士是该研究的第一作者,她说道:“我们都知道骨头对于生物运动力学、保护内脏器官和储存身体内的钙都是很重要的。但在过去10年左右,人们才真正开始明白骨骼的功能远超过这些。事实上,它是体内有一个非常重要的内分泌作用。”骨的代谢影响被她定义为“新边界”,而骨代谢的研究对于得到完整骨骼作用的答案很重要。确定骨作为一个内分泌器官的证据将指向对肥胖有关的2型糖尿病进行干预的新方法。


McGee-Lawrence重点研究的是分子HDAC3,它是分布在体内的调控基因表达的一个重要调控子,可使得基因表达上升或下降。当研究小组在骨骼中删除HDAC3,他们并不惊讶地发现小鼠的骨骼表现较弱。


不过惊奇地是,小鼠的主要代谢能力也随之调整。尽管基因敲除的小鼠进食量与对照相比正常,但它们有较少的体脂肪和较低的空腹葡萄糖水平,葡萄糖使用的效率增高,而且胰岛素的使用也更有效(靶向器官的敏感度增加)。2型糖尿病的小鼠和人类的症状中,其中一个就是肝脏的胰岛素敏感性降低。而HDAC3敲除的小鼠肝脏对胰岛素非常敏感。


研究人员开始寻找导致这个表型的“嫌疑者”。骨钙素,是由成骨细胞生产,是已知的最被认可能够影响胰岛素分泌和灵敏度的骨源性分子。可是他们在敲除的老鼠身上发现,骨钙素水平比对照反而更低。


随后他们转向肝脏。肝脏对于消化,管理代谢和储存能量有重要意义。既然HDAC3敲除小鼠有更好的新陈代谢率,那到底是骨中的什么物质,与肝脏沟通改变了代谢?研究人员怀疑是有助于肝脏保持健康的胰岛素敏感性的一种分子,这个分子可能是骨保护素(osteoprotegerin,OPG)。OPG也由成骨细胞分泌,能保护降低骨中的骨分解量。这个分子的功能被模仿制成药物狄诺塞麦,新一代骨质疏松症的药物之一。


HDAC3基因敲除小鼠表现出高水平的OPG。除了它在骨架的作用,OPG可以在血液中运输到肝脏,减少炎症。减少肝脏炎症意义着胰岛素敏感性的改善,这使OPG成了一个有力的“嫌疑者”。如果OPG的确是代谢增加的原因,这可能意味着一种现有的药物将能直接解决肥胖这种可预防的疾病,甚至包括2型糖尿病和心血管等。


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