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上海巴斯德所合作研究发现调节性T细胞功能调控新机制

调节性T细胞能够抑制过度的免疫反应,对于抑制自身免疫性疾病,维持整个机体的免疫稳态以及在感染状态下调控免疫反应起着非常重要的作用。调节性T细胞功能失调,会导致严重的自身免疫病以及炎性疾病,包括I型糖尿病、风湿性关节炎、多能硬化症以及系统性红斑狼疮等。

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FOXP3是调节性T细胞的重要的转录因子,FOXP3蛋白的表达以及其稳定性直接调控调节性T细胞的功能。当前的研究显示,FOXP3是通过与不同的蛋白结合形成复合体,从而精准且有序地调控调节性T细胞的功能。然而,至今对FOXP3复合体的研究以及FOXP3复合体在不同生理和病理状态下的调控机制仍然不清楚。


上海巴斯德所分子免疫学课题组博士研究生高雅懿、上海东方医院免疫和移植研究中心硕博连读生唐嘉佑等在研究员李斌和郑颂国的指导下,通过串联亲和层析和质谱的方法,发现了FOXP3复合物新的组成成分——乳腺癌缺失分子1(Deleted in Breast Cancer 1, DBC1)。


研究人员发现DBC1能够和FOXP3蛋白直接相互作用,并能在炎症条件下促进FOXP3蛋白的降解。在自身免疫性脑脊髓炎和关节炎模型中,Dbc1敲除小鼠与野生型小鼠比较,敲除小鼠的发病滞后且病症更轻,FOXP3蛋白更稳定,Treg的抑制活性更强。


另外,研究人员还发现,胱天蛋白酶8(Caspase 8)介导炎症条件下DBC1对FOXP3功能的调控。抑制胱天蛋白酶8的活性或者下调胱天蛋白酶8的表达,能够逆转炎症条件下FOXP3蛋白的降解。该项研究成果揭示了在炎症条件下FOXP3复合物的新的调控机制,为今后自身免疫病的治疗提供了新的思路和靶标。


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