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生物科技史上最大规模融资的公司,最近怎么样了

在两年半前的一次早餐会上,英国制药巨头阿斯利康有限公司新任首席执行官Pascal Soriot和一家药物研发公司合作达成他上任后的第一单生意。Soriot的合作对象是美国马萨诸塞州坎布里奇市一家名不见经传的生物技术公司——Moderna Therapeutics。这单生意的价值达到4.2亿美元,如此高额的投资对于一种刚开始起步的制药技术来说可谓不同寻常,况且这项技术还未经过临床人体测试。

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对于Moderna来说,这笔投资仅是大量巨额投资中的一项。仅在今年1月,该公司就宣布从若干投资者处获得5亿美元,如此一来,该公司投资额已超过10亿美元,使其成为迄今为止药物研发领域接受风险投资额最高的私人公司。



“这件事可谓口口相传。”坎布里奇市一家生物技术孵化器LabCentral公司经营者Johannes Fruehauf说,“有这样巨大、惊人的投资额度,人们很难不这么做。”


投资人对Moderna公司技术的青睐十分明显,然而,尽管该公司商业投资遥遥领先,却仍面临许多棘手难题,如技术专利问题及其他基于信使核糖核酸的药物曾面临的问题等。究竟该公司能否实现其预期产值,对此分析人士也难作定论。


诞生缘由


从研究论文看,信使核糖核酸疗法似乎很容易。如果一些人不能产生某种足够的蛋白或是制造出一种有损伤的蛋白,医生就可以给患者的细胞中注射具有替代性蛋白编码的信使核糖核酸。和其他基因疗法类似,这样做可以避免基因发生永久性混乱。


然而,如果说生长因子、抗体以及其他复杂的“生物”药物可以通过生物工程细胞安全制造,这种药物却仅局限于分泌分子。另外,基于信使核糖核酸的疗法还可以制作出作用于细胞内部的蛋白。“信使核糖核酸的释放可以重新改造人体作为一个加工厂处理许多疾病的方式。”马萨诸塞州波士顿RA资本管理公司合作人Peter Kolchinsky说,该公司也是Moderna的投资方之一。


但是信使核糖核酸的释放却有些棘手。上世纪90年代初期,科学家首次证实,注射信使核糖核酸之后,可以在小鼠和大鼠体内产生相应的蛋白。但是蛋白的产量却很低,而且转瞬即逝;另外信使核糖核酸似乎也过于不稳定,不适宜制药。数年后,研究人员还认识到,实验室合成的信使核糖核酸在注射后,容易激发生物体免疫攻击,产生潜在的危险性炎症应答。


Moderna的相关技术可以追溯至波士顿儿童医院干细胞生物学家Derrick Rossi的实验室研究。Rossi与博士后Luigi Warren曾尝试利用信使核糖核酸让细胞“多能化”,从而产生许多细胞种类。为了避免引起炎症,研究人员用假尿嘧啶核苷和5-甲基胞苷替换了核糖核酸分子的一些构建模块——即核苷的尿苷和胞嘧啶核苷。这让核糖核酸变得更像一种可以自我复制的细胞,因为诸如细菌等入侵者通常不能在其自身的信使核糖核酸上产生类似的基因编辑。


这种办法生效了。2010年,Rossi和Warren对其生成干细胞的方法进行了注册,相关成果随后也发表于学术期刊。这项工作引起了麻省理工学院一位卓有声望的生物工程师和企业家Robert Langer以及坎布里奇市科技投资公司旗舰风险公司执行官Noubar Afeyan的注意。随后,Rossi和Langer又拉来了另外一位合作者——原哈佛大学医学院心血管生物学家、现在瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡学院工作的Kenneth Chien。


2010年9月,他们携手创建了Moderna。公司的名字源自Rossi的想法—— 一个由“修饰”(modified)与“核糖核酸”(RNA)构成的混合词。


专利拦路


然而,Moderna头上却仍然悬着一把“达摩克利斯之剑”:专利权的纷争。


费城宾夕法尼亚大学遗传生物学家Katalin Karikó和Drew Weissman发表的文章和Moderna的技术专利有很大重合性,Karikó两人也曾利用假尿嘧啶核苷和5-甲基胞苷让试管和小鼠体内的信使核糖核酸在细胞防御系统面前几乎“隐形”。


Karikó两人在2005年就申请了用于医疗目的的相关专利,而且还创建了一个叫作RNARx的公司,该公司曾收到美国政府小企业资助经费近90万美元。然而,部分出于研究人员和宾夕法尼亚大学在知识产权方面的争议,该公司的研究被终止,学校最终把知识产权出售给了威斯康星州一家名为Cellscript的企业。


Karikó和Weissman的专利对Moderna构成了威胁。2010年,来自旗舰风险投资公司——当时参与孵化Moderna的公司之一 ——的一项内部评估称,如果科学家不能研制出假尿嘧啶核苷和5-甲基胞苷的替代物,“我们公司的技术可能会受到宾夕法尼亚州立大学的限制”。


因此,Moderna需要找到一个回避该专利的方法,任务降临在该公司首个雇员Jason Schrum的头上。作为一名核酸生物化学家,Schrum开始检测同种类的修饰核苷。大多数修饰核苷都不适用,但最终Schrum仍然找到了一种假尿嘧啶核苷的变体:1-甲基假尿嘧啶核苷。去年美国专利商标局向Moderna授予了使用1-甲基假尿嘧啶核苷的专利,然而宾夕法尼亚大学同样获准了一项包括许多同样核苷在内的专利。


尽管如此,知识产权的不确定性并未冲击到Moderna的投资人。Kolchinsky表示,专利纷争可能是一个痛苦且昂贵的过程,但问题最终一定会被解决,Moderna也有充足的时间做这一切。另外,该公司银行账户中的经费也很充足——据推测达9亿美元,因此它可以继续签约制药合作伙伴,同时在科学投资上比其竞争对手花费更多钱。单说今年,Moderna计划在研究和开发领域分别投资1.5亿美元和1.8亿美元,远超其他信使核糖核酸制药公司。


“引资之王”


Moderna蓬勃的发展动力离不开一个人:董事长Stéphane Bancel。“他是一个销售天才。”2012年前一直在该公司工作的科研人员Justin Quinn说。


在担任法国诊断技术公司bioMérieux执行官5年之后,Bancel在2011年7月加入该公司,Afeyan曾反复邀请他经营旗舰风险投资旗下的公司,但是Bancel对大多数项目——聚焦某一疾病领域的新公司——都不感兴趣。


而Moderna有所不同:它具有重建制药行业的前景。对于能说会道、衣着时尚的Bancel来说,“如果一家新公司具有真正的发展潜力,就很值得迎接职业挑战、面对薪资减少的风险。”Afeyan说。


Bancel很快就开始集资,并且获得极大成功,尽管一些人质疑他的策略。此前在Moderna公司工作的一名不愿具名的科研人员表示,Bancel利用他的领袖气质和人际关系以及公司合作者的影响力让投资人和合作方相信Moderna平台的独特之处,但同时却会掩饰公司面临的任何知识产权威胁。“他做了大量的工作说服投资人向公司投资,但是其中的技术可以说100%都不是该公司自有的。”这位前员工说。


作为回应,Bancel表示,Moderna的投资者在开支票之前当然作过考察:“现在的投资公司都很精明。”他表示,通过自主研发以及合作研究,Moderna正在探索若干项技术,但是他并未透露具体细节。“18个月后,人们看到我们的专利后,就会知道我们现在在做什么。”他颇有些神秘地说。


“猛兽”之志


在井然有序的坎布里奇总部,Moderna正在从头到脚购置最佳仪器武装自己的实验室。在其三楼的一个实验室中坐落着一套Bancel称之为“猛兽”的设备:一套每天可以在非人灵长类动物中进行50例信使核糖核酸检测的自动化设备。Moderna还计划今年晚些时候购置一套可以检测人类信使核糖核酸的设备。


目前,Moderna的资源可以使该公司启动50多项药物研发项目,其中大多数是和外部制药合作者共同进行,但是该公司也有3个资助经营的研发公司: Onkaido、Valera和Elpidera,分别聚焦于肿瘤、传染病和罕见病。Bancel表示,Valera将首先进行临床转移转化。“到2016年,我们将会拥有现存所有治疗领域的试点。”他说。


但是并不能保证临床上的成功。“它可能会像此前信使核糖核酸研究领域遇到的问题一样。”一位独立的生物技术咨询师James McSwiggen说,他曾与Moderna作过合作。其他基于核糖核酸的药物,如反义疗法、核糖核酸干预以及近来的微型核糖核酸技术等均达到了产业繁荣期,但是在展示其真正的临床效用之前,它们也曾经历过许多艰难困境。


Bancel对Moderna的期望是,让该公司迅速成长壮大,使其他任何对手都不足以与其抗衡。“我们希望的公司是,如果你想从现在开始在5年之内研制出一种信使核糖核酸类的药物,你一定会拿起电话打给Moderna。”Bancel说,对于批评人士的观点,他表示:“我知道一些人不高兴,我了解一些人很妒忌,我明白这一切,但这就是生活。”


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