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解码以色列生物医药行业快速发展之谜

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概览篇


全球医疗卫生成本的不断增加,人口老龄化步伐的加快,以及发展中国家中产阶层的出现都意味着医疗健康产业应该以更加积极和创新的方式满足社会需求。在全球医疗卫生环境变化的大背景下,医疗支出也在快速增加,更加需要我们寻找到科学的解决方式,去应对疾病的威胁,保障全球人类的健康。


虽然以色列国土面积不大,但不论是从满足医疗还是研发需求的角度来说,它都发挥着不可忽视的作用。以色列在先进生物技术和制药产品研发方面的实力从其临床试验的数量上可见一斑:2013年上半年就有60个公司的产品进入了II期临床和III期临床。同时,其医药专利的数量也很能说明问题:截至2013年已有4000多个专利被授予。


以色列有1000多家从事生命科学或健康科学的企业,人均医疗器械专利数位居世界前列,在跨领域创新方面表现尤为突出,已经吸引了众多的投资公司进入该市场,将以色列的科研成果转化为商业利润。


促进创新发展的全球化平台


近年来,以色列生命科学产业在全球医药行业发展的趋势下呈现快速增长态势。1991~2008年,以色列生物制药行业发展迅猛,企业数量保持了17%的增长速度。2000年,其生命科学产业销售总额达到8亿美元,目前年销售额超过80亿美元(根据以色列经济部统计)。


以色列生命科学产业涵盖了医疗技术、生物技术、制药等多个领域,规模不同的企业都有着核心技术,不仅能造福全球的患者,也能保证商业成功。以色列生物技术和制药公司之间的互动也使得药物发现、干细胞研究、免疫及其他相关领域能有更多的合作,不断推出新的、改进的产品和创新技术,创造更多利润,缩短FDA审批时间,加快产品上市。更为重要的是,可以延长患者寿命,提高生活质量。


以色列不仅拥有Teva和Given Imaging这样的本土企业,还有众多跨国制药公司在以色列建立分部,包括强生、Perrigo、通用医疗、菲利普医疗、雅培、默克雪莱、赛诺菲等。这些企业都使得以色列成为全球药品研发和创新最为活跃的中心之一。


但是,一些拥有核心技术的公司因缺乏初期所需的资金支持,无法实现长期的可持续发展。这也就是为什么以色列有众多的小型、初创型企业的原因。因此,虽然以色列有两大全球著名的生物技术初创型企业——InterPharm和Bio-Technology General,但也仍存在众多的年轻、规模较小的企业。


实际上,三分之二的企业是在2000年之后建立的。以色列风险资本研究中心2014年公布的数据显示,虽然以色列有一些著名的大企业,包括梯瓦制药 (拥有46000多名员工),以及塔罗制药(拥有1300多名员工)和Dexcel公司 (1000余名员工),75%以上的企业员工都不超过25人,更有一半以上的企业员工不足10人。


以色列生物制药产业的历史


以色列生物制药产业的发展可追溯到20世纪初期奥斯曼帝国统治下的巴勒斯坦。1901年,Salomon, Levin and Elstein公司 (SLE)成立于巴勒斯坦,当时是一个用骆驼和毛驴在巴勒斯坦各地输送药品的公司。SLE后来发展成为今天赫赫有名的梯瓦(Teva)制药,SLE则作为Teva旗下的分销单元被保留下来。1936年,英国犹太裔化学家、犹太复国运动政治家、后来成为以色列第一位总统的哈伊姆?魏茨曼博士发明了生产丙酮的一种工艺,对火药的生产有着重要作用,被英国在一战中广泛使用。


1936年,哈伊姆.魏茨曼成立了Sieff 研究所,也就是今天的魏茨曼科学研究所。1967年,被阿拉伯国家联合抵制的以色列处于政治孤立期,但本土制药企业却拥有了难得的发展机会。为解决药品短缺的问题,Teva创造性地提出了本地解决方案,并很快掌握了生产工艺,不仅为药品本地生产作出了贡献,也为以色列仿制药的逐步崛起奠定了基础。


生物制药行业的飞速发展一直持续到20世纪80年代。以色列两大生物制药初创企业——以色列生物技术有限公司(Bio-Technology General)和Inter Pharm也在这一大背景下应运而生。这两家企业的业务覆盖了生物制药的全产业链,证明了以色列在先进药物研发方面的实力。到20世纪90年代,在政府的激励政策下,出现了一大批的生物技术初创型企业。以色列政府还成立了一个生物技术的指导小组,为新创建的生物技术企业提供孵化器和资金支持。从1991年到2008年,以色列生物技术行业取得了巨大的进步,目前该行业的规模已达到60亿美元。


20世纪90年代,Teva进行了密集的创新研发活动,直接推动了多发性硬化病治疗药物醋酸格拉替雷的成功上市。之后,Teva在美欧大举进行并购,这一系列举动使得Teva逐渐成为在全球市场上颇具影响力的跨国企业,以色列生物医药产业也因此开始吸引更多国际目光。


一系列的重磅炸弹型药物被美国FDA批准上市,将以色列的制药实力充分展现在世人面前,这其中就包括:多发性硬化症治疗药物醋酸格拉替雷(1996年)、阿兹海默症治疗药物Exelon(1997年)、多发性硬化症药物利比(2002年)、帕金森治疗药物雷沙吉兰(2005年)、卵巢癌治疗药物Doxil(2006年)和结肠直肠癌治疗药物 Erbitux(2008年)。


今天,以色列生物医药行业仍然保持着快速的增长。资金和人才方面的支持是该行业保持增长的决定因素。从资金支持来看,政府已出台了多个专项资金支持生物制药企业发展。以色列工贸部首席科学家办公室针对生物制药早期临床研究提供资金和其他支持。风险投资商等战略性投资人也会为长期发展提供战略性支持。


从人才方面来看,众多有跨国药企管理背景的人才回流,不断为以色列医药行业补充新的血液。他们的专业经验使以色列本土企业较以往更有开创性和战略眼光,随着更多的药物进入后期临床,也积累了生物医药产品研发的经验。跨国药业与本土企业的合作也使得本土企业加快成长的步伐。1997年,以色列被美国FDA认定为临床试验的理想地区,也是最早接受ICH GMP标准的国家之一。以色列人血统的多样性不仅可以很好地满足FDA对临床试验的要求,其相对简单的保健体系也可以简便有效地跟踪相关数据。


行业篇


制药和新化学实体


以色列已经成为药物开发的一个重点国家。新的化学实体往往是先从研发机构、学术机构中孕育出来,通过技术转移机构进行商业化运作。药物的开发也通常是与跨国公司合作完成的,Azilect、 Doxil、Exelon、Rebif、 Erbitux、Copaxone等产品都是先在以色列开发出来,并通过跨国药企推向全球市场。实际上,过去二十年来,以色列药品出口数量一直保持着快速的增长,近10年来已经成为以色列对外出口的重要产品。


1990年,以色列药品出口额为1.4亿美元,2013年已经增长到68亿美元,翻了48倍,年均增幅达到18%。2011年和2012年,以色列对美药品出口总额分别达到56亿美元和54亿美元,以色列也成为美国的第四大药品进口来源地。2011年,以色列药品销售额达到29.8亿美元,有望在2015年达到43.1亿美元,这很大程度上得益于人口自然增长和对特殊产品的需求不断增加。


仿制药和生物类似物


以色列在合成仿制和生物类似物方面的研发活动非常活跃,目前已经成为药品出口的重要组成部分。Teva也将化学仿制药方面的经验用于生物类似物的研究上。2009年,Teva收购了美国蛋白质合成肽企业CoGenesys。此外,还与瑞士龙沙成立了合资公司,负责生物类似物的生产和上市。


给药和药物寻靶


制药行业的发展在很大程度上得益于给药体系的发展。Market Watch报道称,2013年全球先进给药系统收入为1819亿美元,2018年有望达到2128亿美元,复合年均增长率达到3.2%。以色列医药应用领域发展的主要特征是给药和寻靶方面有着活跃的、创新型研发活动。目前给药系统中主要的研究方向是针对特定用药部位、持续时间和疗效的给药系统。研究人员也越来越多地将目光集中在安全、有效和疗效持续时间长的药物上。


生物制药、抗体、免疫疗法及疫苗


以色列企业在免疫疗法和疫苗领域的表现也尤为突出。一些公司在免疫疗法的开发和新疫苗的研制方面都取得了良好的效果,例如:cCAM 生物制药,IMMUNE 制药,NasVax,BiondVax制药等。


基因疗法和分子生物学


基因疗法旨在把治疗性DNA注入患者细胞内以达到治疗疾病的效果。在分子生物学的基础上,最常见的基因疗法可以用含治疗性基因的DNA替换变异基因,也可以人为修改有缺陷的基因组达到治病的目的。


组织工程和细胞疗法


以细胞为基础的疗法可以使无法自我修复的组织实现再生,以达到治病或修复的目的。组织工程现已有越来越多细胞学、分子学、胚胎学理论的支撑,也与生物制药、材料科学、机械及生物医药工程学息息相关。一些以色列公司在这一跨学科领域方面也颇有研究。


生物信息学、药物发现、遗传学、蛋白质组学及研究工具


随着医药数据的规模和复杂性成倍数增长,计算机资源和技术也应该得到相应的发展,实现更细的划分,满足研究人员对数据分析的要求。生物信息学工作可以通过分析数据和相应模式来满足这一需求。在药物发现方面也是如此,生物信息学和蛋白质组学的发展,结构生物学和计算机技术的应用可实现对基因和蛋白质两者之间互动的同步监测。以色列在科技方面的专长也使得本土生物技术企业有新的技术和策略去评估数据并将其转化为药物解决方案,这对于数据膨胀式增长的今天显得尤为必要。


诊断和生物标记物


医学诊断学是对疾病进行筛查、发现、诊断和监控的学科。诊断学的发展取决于检测工具的速度、价格和可靠程度,有效的诊断、研究和生物标记物工具可以为疾病的同质分类、风险因素的确定和数据收集创造条件。生物标记物是机体对环境的一种反应,可以反应出疾病从早期到晚期变化的全过程。


依托以色列丰富的临床医学资源,新的诊断检测已经以更快的速度从实验室培育出来,进入医院科室及市场。以色列公司已研制了众多的诊断工具,用以检测各种疾病、先天性缺陷、环境细菌以及非法物质,并已被广泛使用。


研究设备


生物技术和制药研发对化学、物理组分进行实验室分析,也要对固态、液态、气态和组分材料的密度进行分析。一些以色列公司已经在先进仪器和测量体系的生产方面颇具经验,可以实现数据采集和分析的目的。


特定医疗领域


1. 干细胞研究


干细胞研究已经成为近几十年来最前沿、尖端的医学研究领域之一,有望彻底转变应对疾病的方式。在全球大背景下,以色列在研究方面异军突起,一批以色列科学家已经在人类胚胎干细胞分离以实现修复目的方面做出了重要贡献。目前,以色列在干细胞研究方面的贡献有:


首次实现人类干细胞的体外分化和人类胚胎细胞的生成;


首次证明人类胚胎细胞能改善患帕金森病的动物的表现;


首次通过人类干细胞体外诱导分化生成与分离肝细胞;


首次实现人类胚胎干细胞的基因修复;


完成第一个细胞疗法的临床试验。


根据2013年12月由EuroStemCell、京都大学细胞材料科学研究所及Elsevier数据库联合发布的《干细胞研究:不断演变的国际格局的趋势和观点》,以色列被列为第五大干细胞研究国。


以色列的胚胎干细胞研究比世界平均水平多五倍,(成人)诱导多能干细胞研究是世界平均水平的2.55倍,二者都能实现将干细胞分化为大量再生细胞的目的,因此被誉为再生医学两大最有前景的领域。以色列的学术院校-尤其是位于耶路撒冷的希伯来大学哈达莎医疗中心和以色列理工学院瑞本医学中心在干细胞研究方面发挥着突出的引领作用。


2. 中枢神经疾病


近年来,以色列关于大脑和中枢神经疾病治疗的研究越来越多。研究人员正在开发新的药品和器械以治疗一系列中枢神经疾病,包括阿兹海默症、癫痫、脑膜炎、亨廷顿症、帕金森症以及小儿多动症等。


3. 自我免疫性疾病


自我免疫性紊乱是人体免疫系统攻击并破坏健康机体组织的情况,共有80多种紊乱情况,如类风湿性关节炎、多发性硬化、牛皮癣、炎症性肠病、一型糖尿病、移植物抗宿主病等。


4. 肌萎缩侧索硬化(ALS)


肌萎缩侧索硬化症会导致肌肉、躯干、胸部腹部的肌肉逐渐无力和萎缩。根据ALS协会数据,平均每天有15人患病,每年患病人数高达5600人。约有3万美国人患有该病,全球患病人群达到45万。虽然全球尚无有效应对该疾病的方案,有一家以色列公司有望找到解决方案。


5. 肿瘤


一直以来,癌症都是全球人类健康的头号敌人。有专家预测今后20年,各种癌症的患病人数将增加75%,年均增加2500万病例。在以色列,癌症已成为最主要的致死原因。2012年,被诊断患癌症的人数达到28,077人,而致死人数达到10287。同时,以色列也加大了对癌症检查和早期诊断的力度,癌症患者的死亡率也在逐年下降。


以色列癌症护理水平世界一流,医院都配备了训练有素的医务人员。其中,Hadassah大学医学中心、Rambam医学中心、拉宾医学中心“达维多夫”肿瘤学中心、赫兹利亚市医学中心、Assuta医院、舍巴癌症中心和特拉维夫苏拉斯基医学中心都是享誉盛名的。在癌症的治疗方面,以色列企业的表现也非常突出。


6. 糖尿病


糖尿病是一种极大影响正常生活却尚未找到有效治疗方法的疾病。2014年,全球有3.5亿糖尿病患者。


7. 个性化用药


个性化用药旨在依据患者自身的基因构成,提供有针对性的药品和治疗方案。以色列是全球个性化用药研究实力最强的国家之一,也是该行业领先的论坛-个性化医学世界会议在硅谷之外唯一的举办地,先后于2010年、2013年、2014年承办过该会议。同时,以色列还拥有众多的个性化医学领域的主要研究中心,包括魏茨曼科学研究所的南希和斯蒂芬?格兰以色列国家个性化医学中心等。


经验篇


以色列素来有创新王国之称,在生命科学领域尤为如此。以色列经济的一系列特点为其生物技术和制药企业创造了良好的环境,包括高素质、多元化的人才队伍、强大的科研基础、高程度的本土创新、本土企业蓬勃发展、先进的本地医疗护理和保健体系及较低的创业成本。


人才队伍


首先,在人才队伍方面,以色列是全球劳动力素质最高、最具企业家精神、文化背景最多样化的国家之一。25~64岁人口中,有46%的人接受过高等教育,科学家和工程师在其中占据很大的比重。以色列人血统复杂,覆盖五大洲100多个国家。这些来自全球各地的移民带来了大量的专业技术和技能,使以色列的劳动力构成和商业文化越来越多元化。比如,20世纪90年代前苏联的一批科研人员移民以色列,直接推动了以色列之后二十多年在科研方面的进步。


科研基础


其次,以色列拥有强大的科学和技术基础,科技水平从其科研院所的质量上可见一斑。虽然以色列是个年轻的国度,大多数人都是来自各地的移民及其后代,但其科学和技术的基础设施可谓超越了任何一个国家。


实际上,根据瑞士洛桑国际管理学院发布的2013年度全球竞争力排名显示,以色列科学基础设施位居世界第三、技术基础设施位居世界第四。世界经济论坛发布的《2013-2014年全球竞争力报告》显示,以色列科学家和工程师的比例排名全球第八、其科研院所的质量全球第一。这些院所和基础设施为科研创新奠定了坚实的基础。根据这项竞争力报告,以色列人均专利申请数排名全球第五。


除此之外,其科研院所的实力又因其科学家的成就得到了进一步的体现。在过去10年,以色列有4位化学家获得了诺贝尔奖,包括发现准晶体的Daniel Shechtman、研究“核糖体的结构和功能”的女科学家阿达?约纳特(Ada Yonath)、联合发现泛素调节蛋白质水解作用的阿龙?切哈诺沃和阿夫拉姆?赫什科。他们的发现对于生物化学领域的研究有着重大意义,进一步推动了癌症、帕金森病、多发性硬化症、阿兹海默症领域的研究。


在以色列,大约有50%的学术研究基金投入了生命科学领域,位于耶路撒冷的希伯来大学、特拉维夫大学、本-古里安大学、以色列理工大学和魏茨曼科学研究所在生物医药研发方面扮演着重要的角色。谈到本土创新,美国通用电气公司高级副总裁兼首席市场官康贝丝认为:“以色列是最适合商业创新的国度”。


以色利的创新一直都被世人高度关注,在医疗、用水、农业和能源方面尤为突出。其本土企业的创新实力也被2013年全球竞争力报告评为全球第二。在医疗体系方面,以色列政府提供全民医保及世界顶尖的初级医疗保健服务。根据2013年彭博社发布的医疗体系效率排名,以色列位居全球第四,前三位分别是新加坡、中国香港和意大利。在创业成本方面,以色利相对美国或欧洲来说都要低得多,而且也是最受天使投资人欢迎的地点。在美国,为开发一个新化合物需要筹资1400万~1500万美金,在以色列只需要400万~500万美金。


产学结合


当然除此之外,还有一些不可忽视的重要因素。首先,学术界和产业界进行紧密合作,形成合力助推研发。以色列生物医药行业的创新如此高效密集很大程度上取决于学术界对产业界高效的技术转移,使得科学创新能够第一时间转化为商业项目。以色列产业界的各个有机组成部分紧密配合,推动信息和创新快速有效地从学术界流向产业界,极大地促进了生物制药行业的创新和生产。


在以色列大学和医院中共设立了12个技术转移中心,它们始终联系着科研人员、早期项目和投资人、商业伙伴,对于学术成果的转化发挥着重要的作用。生物技术集群平台进一步推动了学术界和产业界的互动。每一年,以色利技术转移公司要拿出3.6亿美元的版税,以色列学术机构也会转让150多个新技术。正因为这样,每年平均有15家初创企业在这些科研基础上建立起来。


政府支持


此外,政府的支持也至关重要。以色利政府很早就意识到生物技术和制药产业对其经济发展的战略性作用,因此出台了一系列的支持政策。1995年成立了国家生物技术委员会,加快以色列生物技术的发展和推广。2000年,以色列政府又启动了2000~2010生物计划,继续加速行业增长,包括建立一批生物技术孵化区、预种子基金来促进创新,为实验室和相关服务提供支持。


政府还为生物制药企业提供研发贷款、税收减免等政策。以色列工贸部首席科学家办公室负责产业创发政策的制定,其对研发项目提供的现金贷款可以达到项目金额的50%,设在重点区域(主要在以色列北部和南部)的初创企业还可能获得60%的贷款。目前,该办公室每年会拿出4亿美金的贷款来支持500个初创企业的1000个项目,其中生命科学项目占三分之一左右。


此外,“磁石”计划也是为企业和学术机构研发提供贷款支持的专门计划,旨在促进产业和学术界合作开发新技术,它对企业的研发贷款可达66%,对学术研发贷款可达80%,鼓励着新技术、产品、生产工艺的问世。


资金灵活


资金对于生物制药企业来说尤为重要。生物技术投资风险高,创新研发耗时长,商业许可过程复杂,企业在早期往往需要获得较多的资金支持。目前,独立的初创企业在临床前、临床I期、概念验证、临床II期,一直到临床III期的资金主要来源还是风险投资人。


以色列风险投资产业于八十年代出现,1991~2000年间,其风险投资资产从不到1亿美金增长到30亿美元。虽然近10年该行业有了极大地发展,但还是无法满足生物制药产业的创新及商业转化需要。除本土风投之外,海外风投公司也发挥了很大作用,共同支持临床试验。


IPO也是一种筹资的方式。近年来,已有37家以色列生物制药企业申请IPO,其中大多数都倾向在美国进行IPO。上市公司都会得到风投的大力支持,也会进一步增强投资人的信心。2014年前7个月,就有五家以色列公司发行IPO,包括:烧伤和难愈合伤口护理企业MediWound,传染性疾病和癌症药物生产商VBL Therapeutics,伤口治疗企业Macrocure,非酒精性脂肪变性肝炎药生产企业Galmed,以及罕见病药生产商BioBlast。


当然,很多以色列生物制药企业也愿意与跨国公司进行许可合作,进行联合研发、临床试验和投资合作。艾伯维、礼来、拜耳、勃林格殷格翰、葛兰素史克、百时美施贵宝公司、杨森、灵北、默克雪莱、默沙东、诺华、诺和诺德、赛诺菲、辉瑞、罗氏、阿斯利康、Actelion是以色列最为活跃的17家生物制药跨国公司。


结语


以色列因其创新和创造力赢得了全球的关注。以色列企业在细分领域的成绩斐然,不断孕育新的产品和技术。学术和产业的紧密结合、政府的支持、跨国企业的进驻都给该产业注入了发展的动力,使得以色列在ALS、中枢神经疾病、肿瘤、糖尿病等领域不断有所突破,在短短的20年内成为世界医药行业一支不可或缺的力量。其成功经验值得中国医药行业学习和借鉴,只有这样才能抓住市场机遇,实现跨越式增长。


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