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干细胞与衰老

近日,Cell出版社旗下权威期刊Cell Stem Cell推出了一期干细胞与衰老的特刊,邀请这一领域的12位领军人物以多篇文章的形式回顾和展望了衰老生物学。

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延长寿命的秘密?变成女人


人类的百岁老人至少有一点相同之处――95%以上都是女性。科学家们很早以前就观察到了在衰老方面两性之间存在差异,但却一直没有明确地解释为什么女性的寿命更长一些。在探讨对干细胞行为和性别的认识时,斯坦福大学研究员Ben Dulken和Anne Brunet提出,是时候要关注一下男女之间再生能力衰退的差异了。这方面的研究有可能为雌激素和睾酮等性激素或其他的因素如何改变寿命提供一些新的解释。


众所周知,雌激素可对雌鼠的干细胞群造成一些直接的影响,包括提高造血干细胞的数量(这在妊娠期间特别有帮助),在性欲冲动高潮期增强脑干细胞的再生能力等。这些改变是否对寿命有直接的影响仍有待去探索。近期的一些研究发现补充雌激素可以延长雄性小鼠的寿命,而那些切除睾丸的男人要比没有切除睾丸的男人多活14年。


还需要更多的研究工作来了解遗传如何在两性之间影响干细胞衰老。科学家们发现在小鼠中敲除掉不同的基因可以为某一性别带来长寿利益,而对另一性别却没有这样的影响,双胞胎研究显示男性相比他的姐妹端粒要短一些――这是细胞寿命缩短的一个标志。


作者写道:“有可能性别对寿命和健康都起着重要的作用,性别对于这两个变量的影响有可能并不相同。当人们在继续不断地探寻改善衰老过程和维持干细胞再生能力的一些方法时,我们不要忘记了最有效的一个改变衰老的因素:性别。


选择长生:为什么生殖细胞似乎不会衰老


成体干细胞与生殖细胞之间的代谢差异,或许可以解释为什么前者会经历衰老,而后者却似乎“长生不老”。生殖细胞通过线粒体呼吸来获得能量,成体干细胞却通过分解糖来生成能量,相比前者低效且会导致更多的突变。


在一篇关于干细胞维持和衰老的评论文章中,哥伦比亚大学的Hans-Willem Snoeck从进化的角度提供了一个充分的理由:成体干细胞不需要永久维持,它们只需要让生物进入到生育年龄。它们随着时间的推移累积突变并修复自身,但却继续以越来越低的能力发挥作用。


而另一方面,生殖细胞却经受了强力的选择,只有优胜劣汰存活下来的才会被用于生殖。 


Snoeck认为,以非常不同的方式来产生能量或许是造成干细胞维持和生殖细胞选择之间差别的基础。以往细胞利用营养物质的机制一直与寿命联系在一起;广泛的研究报道在哺乳动物、线虫和其他的动物中限制热量可以延长寿命。

 
在培养皿中构建衰老模型  


在培养皿中构建遗传疾病模型存在着一个问题:所采用的干细胞与罹患研究疾病的患者并非同龄。你可以从一名65岁的ALS患者处取得皮肤细胞,将它们重编程为诱导多能干细胞(iPSCs),然后再让这些iPSCs分化为神经细胞,但这些神经细胞却只有几周大。


研究证实这样的重编程干细胞恢复了代谢活力,DNA损伤减少,相比于它们的起源成熟细胞端粒更长。如果是这种情况,那么培养皿中的或许不能准确地代表发生在患者体内的情况。  


纪念斯隆凯特琳癌症中心的科学家Lorenz Studer、Elsa Vera和Daniela Cornacchia综述了拨快干细胞的时钟以构建出晚发性疾病模型的一些策略。例如,一些研究小组利用了小分子筛查来加速人类胚胎干细胞分化;但这些方法没有推动细胞成熟。


就iPSCs来说,实验室采用的一种方法就是让它们暴露在一些毒素之下给细胞施压。另一种策略是表达已知会引起早衰性疾病的一些基因。

  
作者们写道:“能够引导iPSC衍生谱系的干细胞命运和衰老,将允许我们以前所未有的精度来构建人类疾病模型。这样的研究将会生成更多相关的疾病表型,发现全新类型的治疗化合物来靶向一些衰老相关的细胞行为。能够根据需要编程和重编程细胞衰老是在破解衰老秘密的道路上迈出的重要一步。”


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