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Cell子刊挑战教科书,嵌合突变并不罕见

一个人大多数的新突变被认为起源于生殖系细胞。其他的突变,体细胞嵌合突变――只存在于人类一小部分细胞中,可以通过从父母一代一代传下去,或是起源于早期发育。

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这种嵌合突变被认为是相当罕见的,但是根据六月五日发表在《美国人类遗传学杂志》(The American Journal of Human Genetics)的一项研究表明,它们可能引起高达6.5%的基因组变异。如果得到证实,这些结果可能会影响研究人员评估“一个人的疾病相关基因传递给他们孩子的风险”。


牛津大学遗传学家Anne Goriely没有参与这项工作,他评论称,这项研究的主要价值在于,它试图量化这一过程。


在胚胎形成后当一个新生突出现变时,可能会产生嵌合体。最近,研究人员开始使用更新、更敏感的测序技术来确定嵌合突变。在目前这项研究中,荷兰内梅亨大学医学中心的Alexander Hoischen及其同事们,用四种不同的测序方法,来估计这种现象在孩子中的发生率。


研究人员基于以前的一项测序研究,通过把50名智力障碍儿童与其不受影响的双亲的基因组进行比较,确定了疾病相关的新生突变。他们产生了另外三个深度测序数据集,来评估107个有代表性的突变的等位基因比值。


在分析的107个基因突变中,有七个(6.5%)在父母的生殖细胞系中未检测到。有四个新生突变――来自共4081个已确定的疑似新生突变,以50%的频率发生在孩子中,但是出现在父母一方血液样本中的频率却较低(约3.5%)。研究人员指出,尽管在频率上存在差异,父母双亲可能通过生殖细胞系将这种突变传递给孩子。


加拿大安大略省癌症研究所和多伦多大学的Philip Awadalla从事人类群体和医学基因组学研究,他没有参与这项工作,但是他指出,鉴于目前测序技术的局限性,这个嵌合突变频率可能只是冰山一角。


Hoischen赞成:“这可能是对这些突变事件的一个保守估计。”而20%和40%之间的一个等位基因比值,暗示了一种嵌合突变,目前全基因组方法还不能将噪声,和这些在10%比例(或更少)上检测到的突变的低频率区别开来。


研究小组也用模型来确定每种测序技术的最小等位基因比值,可能反映了一种真正的嵌合突变而不是测序相关噪声。然而,目前的基因组测序标准需要至少30倍的覆盖率,作者认为,要确定存在于40%以下等位基因频率的嵌合突变,需要至少100倍的覆盖率。


这些结果引发了一系列质疑:其他组织中的嵌合体水平如何?这些变异遗传给下一代的频率多高?它们是否会导致疾病?


Hoischen称,教科书上的知识认为我们身体每个细胞中的基因都是相同的,这可能并不是真的。


Goriely说,我们把自己看作“个体”,部分是因为我们的基因组成是独特的。但我们是多细胞生物,包含许多细胞群,它们精确组织成不同的组织和器官。这项研究表明,我们的一些细胞携带我们基因组的不同版本。无论从临床角度还是从哲学角度来说,这一发现的意义都是深远的。


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