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保持年轻的奥秘

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随着我们年龄的增加,细胞损伤不断积累,虽然干细胞能补充组织,但是这种维持健康组织的能力也会下降,近期一些研究论文纷纷围绕这些方面进行了报道,Cell最新一期以“Secrets for Staying Young”为题,介绍了相关成果,这些研究成果将能让我们进一步了解干细胞如何保护机体免受损伤,以及如何发生变化的。


干细胞自身作用机制能保持自我健康,一种可能性就是通过分裂,干细胞为个体提供最新的和最健康的细胞组成成分,来自Whitehead研究所的科学家们就发现,干细胞在分裂的时候能够区分衰老和年轻的线粒体,并将它们不对称的分配给子细胞。继续保持“干”性的子细胞主要分到年轻的线粒体,而分化的子细胞主要分到衰老的线粒体。


这项成果发表在Science杂志上,研究指出正常上皮细胞会将溶酶体、线粒体、高尔基体等对称分配给子细胞,而类似干细胞的永生化乳腺上皮细胞将大部分衰老线粒体传递给要分化的子细胞。这些细胞中的衰老线粒体大约是保持干性子细胞的六倍,也就是说干细胞分裂过程中衰老线粒体的不对称分配是下一代细胞维持干性的必要条件。


那么年轻和衰老线粒体又是如何通过不对称分配来促进干性的呢?


这还是个未解之谜,不过我们也许能通过酵母获得一些线索:当酵母细胞出芽分裂时,新细胞能获得年轻的,未损伤的线粒体,而亲代细胞留下的是受到损伤的线粒体。这个过程可能是通过肌动蛋白作为牵引,其中有意思的地方在于,衰老相关的去乙酰化酶 SIR2能增加肌动蛋白的丰度,并调控亲代和子代之间的线粒体分配。但是这依然存在一个问题――不对称细胞分裂过程中是否也存在相似的细胞骨骼作用机制呢?


但是无论分配机制是什么,这项研究提出了一个关键的问题,那就是为何年轻的线粒体能促进干性?


多能干细胞通过具有更多不成熟的线粒体,和更高的糖酵解率,当它们分化的时候,这些成分就转变为氧化磷酸化,结果导致细胞糖酵解产物乙酰辅酶A减少,后者是组蛋白乙酰化所需的元件,同时多能疾病的表观调控能力也下降了。


2012年Nature上的两篇论文探讨了这方面的问题,一篇论文发现了为何去除线虫中增殖生殖细胞会延长寿命的一个新机制,指出rpn-6是在与年龄相关的蛋白动态平衡失调中纠正相关缺陷的一个候选目标。


另外一篇文章则提出这样一个假设:迅速分裂的干细胞有高蛋白酶体活性,来通过清除受损蛋白保护基因组和蛋白酶体的完整性。研究人员发现人胚胎干细胞有高26S/30S蛋白酶体活性,这种活性在发生诱导的分化时会降低。“高蛋白酶体活性”受到19S亚单元 PSMD11/RPN-6的表达增加以及FOXO4对其表达的调控,后者是一个胰岛素/IGF-1反应性转录因子和DAF-16的直系同源基因。


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