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前途未卜的乙肝药物GS-4774

上周,GlobeImmune宣布治疗性疫苗GS-4774在治疗慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染的II期临床试验(GS-US-330- 0101)中未到达主要终点,这表明GS-4774未能有效减少乙肝表面抗原(HBsAg)的血清水平。这一结果无疑是令人失望的,也为GS-4774的开发蒙上了阴影。也再次体现了慢性HBV感染治疗的困难,而目前对此的治疗需求还很高。

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GS-4774是GlobeImmune和吉利德合作开发的药物,含有热灭活的酵母细胞,可以表达的HBsAg的高度保守区域、乙型肝炎核心抗原(HBcAg)和乙型肝炎X蛋白(HBx)。候选疫苗旨在诱导HBV特异性宿主的T细胞应答,作用机制不同于目前市售直接抑制病毒复制的口服核苷类似物(NAS)和提高患者先天免疫的重组人干扰素(IFN)型治疗。


GS-4774的I期临床试验取得了积极结果,GS-4774采用了GS-US-330-0101试验中使用的最高剂量,90%的健康受试者出现了免疫应答。受到这一结果的鼓舞,GlobeImmune和Gilead公司启动了两项II期研究中,用以研究GS-4774在两类不同的患者群中的安全性和有效性:病毒被抑制的病人和采用NAs联合治疗方案的初治患者。治疗初治患者的试验(GS-US-330-1401)目前正在进行中,预计在2016年中得到初步结果。


GS-US-330-0101招募了178例使用NAs来控制病情的慢性HBV感染患者。这是一项随机、开放标签试验,分为四个小组:仅使用NA和NA加GS-4774在2、10或40个酵母单位(1单位=1千万的酵母细胞),每四周通过皮下注射给药,总共治疗6次。然而,在24周时,与仅使用NA的小组相比,即使是最高剂量的GS-4774的未能改善HBsAg的水平。虽然在48周时观察到HBsAg的血清水平的数值降低,但没有统计学意义。


目前的慢性乙肝病毒的治疗主要是NAs和IFN-型治疗,因此,采用新的作用机制进行治疗的GS-4774受到了关注。虽然可用的药物已经能够控制许多患者的病情,但未来慢性HBV感染治疗方向是改善治疗效果,实现治愈。


慢性HBV感染的治疗有许多指标。NAs的主要目的降低HBV DNA和丙氨酸转氨酶(ALT)水平,并减少对肝脏的伤害。然而,NAs很少能减少HBsAg,HBsAg减少是病毒清除的标志。干扰素治疗比NAS疗效持久,但副作用大,且适用人群较小。总的来说,血清HBsAg的减少或清除是慢性HBV感染的治疗效果的重要评判标准。


许多在研产品旨在满足这些临床未满足的需求,如Arrowhead的实验RNA干扰(RNAi)疗法–ARC-520和Gilead公司的toll样受体7(TLR7)激动剂–GS-9620。目前,许多此类产品都与口服NAs联合进行治疗。这种策略如果成功的话,能改善NA治疗的效果,达到干扰素治疗的效果,避免长期甚至终身治疗,但又不会有干扰素治疗那样的副作用。


GS-4777未来主要在于取决于吉利德。吉利德在慢性HBV市场已经占领了一席之地,有两个在销售的NAs,Hepsera(阿德福韦酯)和一线治疗选择Viread(富马酸替诺福韦酯,TDF)。除此之外,该公司还有处于III期临床的替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐(TAF)和处于II期临床的GS-9620。吉利德还在继续分析GS-US-330-0101的试验数据,正在进行的GS-US-330-1401试验的结果也可能会带来积极结果。


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