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氧化应激对骨质疏松危害有多大?

正常骨组织处于一种以破骨细胞吸收骨组织和成骨细胞形成骨组织相协调的不断重建的动态平衡过程。激素、脂氧化物、生长因子以及炎症细胞因子等可影响成骨细胞和破骨细胞的活化、分化、增殖和成熟而改变骨重建过程,打破骨吸收和骨形成间的平衡产生骨质疏松症。氧化应激主要是细胞线粒体在传递电子提供能量过程中产生,如超氧负离子(O2-)、羟自由基(OH-)和过氧化氢(H2O2)等,在应对细胞外界刺激如生长因子等时,通过烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(Nox1)、环氧合酶及脂氧合酶等也可产生多种细胞因子、酶活性的激活或抑制和上调或下调受体配体的表达调控多条信号通路,最终影响核内基因表达,促进BMSCs、成骨细胞、骨细胞的凋亡和破骨细胞的增殖及分化。

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氧化应激对骨细胞的影响


骨细胞来源于在皮质和网状骨质的骨重建过程中,小部分成骨细胞嵌入骨基质中而形成。其既能接触到骨表面,还能延伸至骨髓室,形成主要为骨陷窝小管系统的骨网络,作为一种对机械承载力高度灵敏的传感器来影响骨重建。


过去认为骨细胞仅仅是包埋在矿化骨基质中的支撑物———即“懒惰”细胞,然而越来越多的研究发现其通过调节破骨生成因子核因子κB受体活化因子配体(RANKL)和骨保护素(OPG)来影响骨吸收和激活SOST基因表达,从而促进硬化蛋白(Sclerostin)生成来影响骨形成,同时它通过牙基质蛋白1和成纤维生长因子23来调节骨内磷酸盐的平衡。


因此,骨细胞开始作为协调骨及矿物代谢的多功能细胞,俨然已成为骨质疏松研究中的热点。骨细胞作为长寿命细胞,较成骨及破骨细胞更易受到氧化应激的影响。大量在啮齿动物和人体中的实验表明:随着机体衰老后引起氧化应激,骨细胞的数量逐渐减少且生存能力减弱。Halloran与其同事从C57BL/6老鼠中发现衰老后的老鼠骨细胞数量减少且骨髓中可溶性的RANKL与Sclerostin水平降低。


然而,尽管RANKL水平降低与衰老后网状骨质破骨细胞减少的结果一致,但Sclerostin水平降低从而促进Wnt成骨通路激活却与衰老后成骨细胞数量减少相矛盾。通过对衰老老鼠骨髓中的骨代谢生化标记物检测发现,骨髓中的生化标记物水平变化仅能反映骨小梁网状骨丢失情况,成骨细胞抑制因子降低可能是一种对衰老导致成骨细胞谱系静息的代偿反应,其可能通过促进造骨祖细胞增殖或分化来缓解由于衰老导致的成骨细胞活力降低。


综合上述发现,在氧化应激条件下,影响骨细胞定向分化及抑制其增殖,诱导成骨细胞凋亡,降低成骨细胞的骨形成作用。另一方面,上调骨形成相关细胞表面RANKL的表达,促进破骨细胞分化及成熟并直接或间接参与骨基质的降解,最终打破骨吸收和骨形成之间的骨重建平衡,引起骨质疏松症。


通过抗氧化应激治疗对骨质疏松症的前景


氧化应激可能是隐藏于与衰老相关的骨量减少、骨脆性增加的骨质疏松症的主要病因。雌激素随机体衰老减少,其抗氧化作用逐渐减弱,机体便加快了衰老对骨的作用。目前治疗骨质疏松症的药物大多从抗氧化剂着手,抗氧化剂机制可以消除自由基的基础和影响细胞信号通路的表象,并对作用位点的生物大分子的具体结构和控制基因表达。据报道到2025年,仅美国因骨质疏松症引起的骨折发生率就将高达每年300万例,因此骨质疏松症已成为影响人们生活质量的流行病之一。雌激素缺乏一度被认为是导致骨质疏松症的主要原因,然而补充雌激素骨质疏松症并未得到明显改善。越来越多的研究发现氧化应激可能是骨质疏松症发生的主要根源,其诱导的氧化应激在骨质疏松症中发挥重要作用。因此骨质疏松症的治疗焦点开始从“以雌激素为中心”转向“以氧化应激为中心”。

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最后,如何调整骨质疏松症患者体内的氧化应激状态成为骨质疏松治疗的新思路,有必要进行大量研究,更好的指导临床应用和新药研发,必将在医生治疗骨质疏松症中扮演重要角色。

(编辑:天宁;转载请注明来源:生物无忧www.swwy.com)

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