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细菌逃避抗生素有妙招

 传染性疾病,可比其他任何一种原因夺去全球更多人的生命,但治疗方案却往往是失败的,因为一小部分细菌细胞能够暂时幸免于抗生素治疗而存活下来,并在体内繁衍。细菌通过进入到一种停止复制的状态变为“持续细胞”(persisters),从而能够耐受抗生素。

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发表在《细胞分子》(Molecular Cell)的一项研究发现,这些所谓的“持续细胞”可通过一个分子(称为Obg)的作用,对不利条件做出响应,这个分子在多个细菌物种的所有主要细胞过程中发挥重要作用。这项研究通过揭示“细菌持续存在性”(bacterial persistence)背后的一个共同遗传机制,为一系列细菌感染开发新型诊断工具和更有效的治疗策略,奠定了基础。


本文共同通讯作者、鲁汶大学Jan Michiels称,持续细胞对细菌和真菌病原体引起的慢性生物膜感染的治疗,构成了一种根本性的障碍。这些研究结果表明,将抗生素治疗与该研究小组所开发的一种疗法(可特异性靶定新的持续性通路)相结合,可增强患者对抗生素治疗的反应,缩短抗生素治疗的持续时间,从而证明这种联合治疗是有益的。


细菌持续存在性,在某种程度上是由关闭重要细胞过程(如蛋白质的合成或能源生产)的细菌毒素触发的,从而迫使细菌细胞进入休眠状态,这样它们就不再容易被抗生素杀死。但毒素介导的持续存在性其根本机制尚未明确,关于环境信号如何触发细菌持续存在性,我们还知之甚少。


为了回答这些问题,Michiels和他的团队集中研究Obg的潜在作用,因为这种酶处于主要细胞过程的连接处,如蛋白质和DNA的合成,并且细胞能量水平较低时它会触发休眠。他们发现,高水平的Obg可保护营养饥饿的肠道细菌(称为大肠杆菌和铜绿假单胞菌的病原体)免受两种干扰DNA和蛋白质合成的抗生素攻击。Michiels说,这表明产生持续细胞的一种共同机制,在不同种类的细菌中是活跃的。因此,Obg可能是开发传染病预防疗法的新靶标。


Obg可通过提高一种毒性分子(称为HokB)的水平,来诱导大肠杆菌的持续存在性,这会导致细菌膜中形成小洞,从而停止能源生产并触发休眠。然而,hokB缺失并没有减少大肠杆菌的持续存在性,这个基因在铜绿假单胞菌中是缺失的,从而表明持续存在性至少是由其它一个Obg调节通路所控制的,这个通路还有待于发现。


未来研究的另一个问题是,持续细胞如何从毒素损伤中恢复并切换回正常的非持续性状态。如果找到这些基本问题的答案,那么将为转化研究铺平道路,最终带来更好的治疗方法对付细菌感染。


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