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改得了基因 绕不过伦理

如果不是因为中山大学副教授黄军就将科学家首次利用CRISPR/Cas9技术修改人类胚胎基因的研究成果发表在了《蛋白质与细胞》上,这本国内的英文杂志对大众而言还是十分陌生的。


然而,一项备受国际争议的研究以及论文的发表,一夜之间将研究团队和杂志本身推到了风口浪尖。


研究的支持者认为,这是科学研究又一次被戴上了“紧箍咒”,反对者则表示,生命伦理学只为提醒科学家,“我们应该做什么、我们应该如何做”。

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CRISPR技术是什么


伴随着DNA测序技术的进步,人类获得了越来越多物种的DNA遗传信息。对于这些遗传信息的解读就成为科学家们下步首先要解决的问题,由此获得信息可以帮助人类对由于基因突变导致的遗传病进行有效的预防和治疗;同时也可以对动植物等经济物种进行基因改良。


“对于遗传信息的解读和修饰必然离不开基因修饰技术(Genome Editing)。”昆明理工大学灵长类转化医学研究中心副教授谭韬表示,现在已知的基因修饰技术包括基因打靶技术(Gene Targeting)、锌指核酸酶(ZFN)、转录激活因子样效应物核酸酶(TALEN)、成簇的规律间隔的短回文重复序列及其相关系统(CRISPR/Cas system,或称Cas9/gRNA system)等。


其中,Mario Capecchi上世纪80年代提出的基因打靶技术是最为传统、也是运用时间最长的一项基因修饰技术。但谭韬指出,传统的基因打靶技术主要是通过自然状态下发生的同源重组过程来实现的基因修饰,很多时候效率低下,使得这项技术的应用受到了严重的限制。


而近年来,在细菌中发现了一系列的DNA靶向内切酶和内切酶系统(ZFN、TALEN、CRISPR/Cas system),它们主要由一些蛋白质构成,可以识别特定DNA序列,并发生切割。


“通俗地说,它们就好比一些带有GPS导航系统的剪刀,在特定信号的指引下,可以精准地在DNA上发生剪切。之后通过同源重组或非同源末端连接的方式修复发生切割的DNA,从而实现对基因的定点敲除、敲入,基因修复。”


谭韬解释,我们可以将DNA序列想象成一个长长的纸条,用前面提到的剪刀把纸条剪开,同源重组就是用另外一张纸条把剪开的位置替换下来。而非同源末端连接就好比用胶水把剪开的地方粘结在一起,但由于粘结的准确度不行,就造成DNA序列的敲除。


其中CRISPR/Cas system由于设计简单,操作灵活,引起了人们极大的兴趣。它曾在2013年被美国《科学》杂志当作年度科学突破的成果来进行介绍。谭韬说,目前为止,在包括猪、猴子等多种动物中,已经可以通过这种方法实现基因敲除。


“但是,这项技术存在先天的缺陷。”他强调,特别是由于识别位点太短,存在切割其他非特异位点即较高脱靶效应的可能。也就是说,系统本来要靶向编辑单个基因,但它有可能植入到基因组的不相干位点,导致基因突变或打乱基因与基因之间、基因与环境之间的固有平衡,诱发可世代遗传的医源性伤害。


事实上,与以往利用小鼠胚胎或者人类成体细胞进行的研究相比,黄军就在此次实验中观察到的基因脱靶比例也要高得多,而且仅有1/3的胚胎细胞基因得到了修饰。


这些因素严重制约了它的进一步发展特别是在人体当中的运用。


来自生命伦理学家的辩护


对于人类的基因改造,学术界的分歧一直很大,关键问题就在于伦理道德。


目前,有近20个国家立法禁止改造生殖细胞的基因,尽管美国国会没有颁布法律明令禁止这项研究,但美国国立卫生研究院(NIH)院长也正式声明这是不可逾越的红线。这也就不难解释,黄军就原本希望将这项研究发表在《自然》或《科学》杂志上,却先后被拒绝的原因。


然而,这是否意味着,国际上对于该项研究扑面而来的所有批评都是成立的?国内著名的生命伦理学家邱仁宗第一时间就此提出了不同的看法。


他在给《中国科学报》记者的邮件回复中指出,就生命伦理学的基本原则而言,我国科学家利用 CRISPR/Cas9技术在不可存活的人的三原核胚胎进行基因组编辑的研究,是可以得到伦理学辩护的。


首先,这项研究是治疗用的,修改人类胚胎中编码人β-珠蛋白的HBB基因,该基因的突变可能导致地中海贫血症;重要的是,我国科学家明确指出,这是研究,并不是临床应用,CRISPR/Cas9这项技术目前还很不成熟,用于临床还为时太早;而且,他们刻意挑选了一种不能正常发育成个体的畸形受精卵——这些受精卵是在人工授精过程中,一个卵子意外被两个精子同时受精而产生,它会形成一种具有三套染色体(三倍体)的异常胚胎,因而无法正常发育,不会造成伤害。


至于有些国外科学家认为这项研究存在跨越修饰人类生殖系这一边界的基本伦理问题,在邱仁宗看来也是言之过早。


我国科学家既没有从事人胚基因组修饰的临床试验,更没有从事其临床应用,仅仅是在不可存活的胚胎上进行体外研究,实际上尚未跨越这条边界。如果这项技术能够发展到安全而有效,是可以造福人类的。


邱仁宗不赞同将生命伦理学与道德说教等同起来。“生命伦理学的基本价值和基本原则虽然不会改变,但根据这些价值和原则在某一情境下制订的规范、规则和标准要随科学技术的进展而完善、修改、补充,并在一定条件下是允许突破,允许例外对待的。”


慎之又慎了吗?


不过,如果因此认为,这项研究没有任何伦理问题,则太过乐观。


早在上个世纪80年代,基因治疗先驱科学家Anderson和Friedman就进行了充分的伦理学思考,撰写了多篇伦理学文章,提出了生殖系基因治疗应用的三个条件:首先是经过若干年的体细胞基因治疗经验清楚地证实体细胞基因治疗是安全和有效的;其次,充分的动物实验证明在人体上使用同样的载体和程序,生殖系基因治疗是可复制的、可靠的和安全的;其三,必须有公众的批准,公众应完全了解这种治疗的含义,仅当知情的公众通过种种途径表达他们的支持,才能开始临床试验。


体细胞基因治疗已经进行了35年之久,需要大量使用基因组编辑技术,其中有些已经进入II期和III期临床试验,有些已经批准临床应用,这早已不存在问题和争议。但是,当下并没有有充分的科学证据证明生殖系基因治疗对人体安全和有效,它的风险太大。


这些条件并未谈及人类胚胎的体外研究问题,胚系研究同样具有潜在的不可预测性和遗传效果,因此科学共同体对此仍存争议。邱仁宗认为,在这种情况下,科学家首先需要做的,是与伦理、法律和社会学专家以及公众代表一起进行充分的讨论。


“但国内的现状是,为了占领科技竞争制高点,可以放下争议,做了再说。”北京协和医学院人文学院教授张新庆直言,正是因为这种观念,造成了几年前我国干细胞临床治疗的乱象,打乱国内干细胞研究正常秩序的同时,也破坏了科学的形象。相似的是,如今的生殖细胞基因改造不仅没有立法,也没有正式讨论。


张新庆说,《蛋白质与细胞》杂志3月30日收到投稿,4月1日即迅速接收,即便如其所言审稿流程不违规,也很难称得上对一项争议技术表现出应有的、足够的审慎。这一做法,足以引起学界的担心。


在他看来,如果政策制定者、科学家和患者等利益相关者没有广泛、充分地讨论编辑人类胚胎基因的社会、伦理和法律影响,也不清楚该不该做、如何做,缺乏相应的伦理准则、管理规范和严加执行。那么,尽管理论上这类研究不该被完全禁止,现阶段也以暂停为好。


事实上,包括《自然》《科学》《细胞》杂志进行的评论是肯定了这项技术的潜在价值的,但最大的疑虑是,由于复杂的伦理争议问题尚未解决,一旦它高调地出现在公众面前,可能会产生强烈的示范效应,导致误用、滥用,后果不堪设想。有研究者担心,如此一来,迟早会有基因修饰婴儿出现,非医疗目的的基因修饰技术也会乘乱而入。


思考:科学研究无禁区?


中国科学院北京基因组研究所技术研发中心常务副主任任鲁风在接受《中国科学报》记者采访时表示,借此次论文事件,通过国际科学共同体对生命伦理学的探讨,给科学家提出警示,是一件好事。


“科学研究并不是没有禁区的。”任鲁风坦言,特别是在基础科研领域,国内相应的伦理管控并不严格。许多科研项目在申报和立项过程中,没有伦理审查的过程,项目验收时,甚至根本没有伦理方面的考量。“目前的科研制度,并不需要科学家为伦理负责。这足以见得,生命伦理学在国内没有得到应有的重视。”


而事实上,随着器官移植、干细胞治疗、辅助生殖等高新生命技术的出现与发展,它们无一例外需要和生命伦理学进行理性的对话。


仅对于这项研究,任鲁风认为,应该有联合审查小组对该实验的后续工作进行审查,包括作者单位、卫生部门、科研经费的提供者、科研经费的审计方,都有责任将科研活动严格限制在伦理范围之内。


而针对现阶段国内人类基因编辑技术的进展,邱仁宗认为,国内的科学共同体应该先停下来,思考清楚几个问题:体外胚胎基因组修饰的研究可能存在怎样的伦理问题,什么不可以,什么可以做,以及程序性伦理问题;在什么条件下可以进入临床试验、临床应用,届时会有哪些伦理问题。除此之外,科学家应该如何与人文社会科学家和公众进行对话和沟通,探讨其社会、环境和伦理的含义,以取得社会的理解,同时也密切保持与国际同行的合作与对话。


在伦理审查和监管的实际操作中。张新庆在《科技导报》撰文指出,国家卫生和计划生育委员会要尽快将人类基因编辑技术纳入第三类医疗技术管理,研究制定伦理规范、技术标准、准入门槛,未经备案不得擅自开展人类胚胎基因编辑研究。对于国内科研人员而言,尤其要加强伦理培训,树立伦理意识,加强自律,负责任地开展涉及人类胚胎的基因研究。同时,学术期刊编辑和审稿人也要遵循出版伦理规范,对伦理争议较大的论文严格把关。

(来源:互联网;整理:生物无忧)


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