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三管齐下遏制癌症复发

根据以色列魏茨曼研究所Yosef Yarde教授带领的一项新研究表明,一种三管齐下的方法,可以遏制一种侵袭性肺癌的复发。相关研究结果发表在六月二日的《Science Signaling》。

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Yarden称,这项研究开始于临床试验中一些令人困惑的结果。一类相对常见的肺癌——细胞膜上的受体(称为表皮生长因子受体)携带特定的突变,可通过一种“特效药”得以治疗。这种药物可抑制生长信号进入细胞,从而阻止肿瘤的致命性进展和扩散。


但在一年之内,携带这种突变的患者体内,总是有新的癌细胞生长出来,这通常是由于另一个EGFR突变。为了防止这种情况的发生,研究人员曾试图使用另一种药物,目前用于治疗结直肠癌的一种抗体。这种药物也能通过阻止EGFR,妨碍生长信号的传递。


即使抗体药物本应该能够有效地阻止EGFRs——生长受体,包括由第二突变产生的那些受体,但是,这种药物用于肺癌治疗的临床试验,并没有产生结果。Yarden称,这一发现与我们所了解的关于“肿瘤产生耐药性的方式”的一切都背道而驰。


癌细胞如何设法规避抗EGFR抗体的阻断效果?六月二日在《Science Signaling》发表的这项新研究中,Yarden和他的学生Maicol Mancini发现了“当癌细胞暴露于受体抑制性抗体时,所发生的事情”。


Yarden称,被阻断的受体有“兄弟姐妹“——其他可以加速这一工作的受体。的确,研究小组发现,当主受体(EGFR)继续被阻断时,细胞的一个通信网络就被改道,从而导致“兄弟姐妹”受体代替原来的受体出现在细胞膜上。被细微调整的抗体并不能阻止这一切,因此癌细胞再一次“开始工作”。


研究人员发现,在新的网络中蛋白质链的沟通,最终可导致“兄弟姐妹”生长受体的出现。这种新的网络可以过度弥补原有受体的缺乏,使其比原来的更糟。此外,该团队发现,重组的网络有时会包括另一个分子的参与,称为受体酪氨酸激酶MET,它可特异性结合其中一个“兄弟姐妹”受体。这个信号分子通常存在于转移癌中。


一旦研究人员发现如何打破这种阻塞,他们就开始建立一道更好的防线。Yarden和他的团队制备了新的单克隆抗体,能够靶定两个主要的生长受体“兄弟姐妹”,称为HER2(乳腺癌药物赫赛汀靶的靶点)和HER3。他们的想法是,总共产生三种抗体——两种新的抗体和原有的抗EGFR抗体,开取代治疗耐药性。事实上,在分离的肿瘤细胞中,应用三重治疗可阻止它们完成继续接收生长信号所必需的重组。


接下来,研究团队在携带第二种抗性突变的肺癌小鼠模型中,尝试了三管齐下的方法。在这些小鼠中,肿瘤的生长几乎完全被遏止。更重要的是,进一步的研究表明,这种治疗方法可抑制肿瘤的生长,同时只留下健康细胞。


虽然在这种三重治疗方法应用于临床之前,还需要进行更多的研究,但是Yarden希望,它不仅会改变肺癌的治疗方案,而且会改变我们对于耐药机制的理解。他补充说,通过阻断一个单一靶标的治疗方法,会导致一种反馈回路,最终引发癌症的复苏。如果我们能预测“当我们阻断癌细胞继续增殖所需要的生长信号时,癌细胞会做出什么反应?”,我们就可以采取先发制人的措施来防止这种情况发生。


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