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安进联手默沙东及罗氏,开发T-vec/PD-1癌症免疫鸡尾酒

去年12月,生物技术巨头安进(Amge)与默沙东(Merck & Co)签署免疫肿瘤学战略合作,调查癌症疫苗T-vec与PD-1免疫疗法Keytruda联合用于晚期黑色素瘤的治疗。

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近日,双方扩大合作,将该免疫鸡尾酒用于复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌的治疗,同时启动该免疫鸡尾酒治疗晚期黑色素瘤的III期临床研究。此外,安进进一步与肿瘤学巨头罗氏(Roche)强强联手,计划开展一项Ib期临床研究,将癌症疫苗T-vec与PD-L1免疫疗法atezolizumab(MPDL3280A)联合治疗发生肝转移的三阴乳腺癌(TNBC)及结直肠癌。


T-vec是一种溶瘤免疫疗法,这是一种由疱疹病毒herpes simplex 1通过基因工程改造制备的溶瘤病毒,能表达粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)。


T-vec直接注射入肿瘤组织,可在肿瘤细胞中大量复制直至细胞膜破裂及死亡(即细胞裂解);而癌细胞破裂的同时,释放出肿瘤特异性抗原并在肿瘤组织局部释放GM-CSF,激活全身性(系统性)的免疫反应,使白细胞能够追踪并捕杀已发生转移的癌细胞。T-Vec通过2种重要且互补的方式发挥作用:引发肿瘤组织溶解,激活全身性抗肿瘤免疫反应。


目前,安进已启动一项广泛的临床开发项目,调查T-vec联合免疫检查点抑制剂用于晚期黑色素瘤的治疗,以及T-vec作为单药疗法用于可手术切除的黑色素瘤患者的术前治疗(新辅助治疗)。此外,根据T-vec的临床属性,该溶瘤免疫疗法具有治疗广泛实体瘤的临床潜力。值得祝贺的是,今年4月,T-vec治疗晚期黑色素瘤的申请获FDA专家委员会一致支持。FDA将在10月份决定是否批准T-vec在美国上市。


安进的免疫肿瘤学合作伙伴关系:(1)默沙东:合作开发T-vec与PD-1免疫疗法Keytruda组成的免疫鸡尾酒,治疗黑色素瘤及头颈鳞状细胞癌;(2)百时美施贵宝:合作开发T-vec与CTLA-4免疫疗法Yervoy组成的免疫鸡尾酒,治疗晚期黑色素瘤;(3)凯特制药(Kite Pharma):达成一项研究合作及授权协议,开发及商业化新一代嵌合抗原受体(CAR)T细胞免疫疗法;(4)MD安德森登月计划:达成一项研究合作协议,专注于开发双特异性抗体(BiTE)。


T-vec与PD-1/PD-L1免疫鸡尾酒的理论基础:


T-vec是一种溶瘤免疫疗法,旨在促进肿瘤抗原的释放和呈递以引发抗肿瘤免疫反应;抗PD-1单抗(Keytruda)和抗PD-L1单抗则是靶向PD-1/PD-L1免疫检查点的抑制剂,能够释放PD-1/PD-L1通路介导的抗肿瘤免疫反应。而抗原的释放和呈递是发动系统性(全身性)抗癌免疫反应的基石,溶瘤免疫疗法T-vec和PD-1/PD-L1免疫疗法具有互补性,将2者组成的抗癌免疫鸡尾酒具有强有力的理论基础。


关于PD-1/PD-L1免疫检查点:


PD-1/PD-L1作为免疫球蛋白超家族协同刺激分子的重要成员,参与自身免疫、移植免疫以及肿瘤免疫等机体免疫调节过程。PD-1是一种主要表达于活化T细胞上的抑制性受体,与其配体PD-L1结合,可显著抑制T细胞的活化和增殖,并调节细胞因子的表达和分泌。PD-L1则广泛表达于多种免疫细胞、上皮细胞以及肿瘤细胞上。


目前诸多研究表明,多种人类肿瘤大量表达的PD-L1分子与患者临床病理特征及预后紧密相关,成为肿瘤检出和预后判断的新的生物学指标。肿瘤细胞通过高表达PD-L1分子,与T细胞上的受体PD-1结合,传递负调控信号,导致肿瘤抗原特异性T细胞的诱导凋亡和免疫无能,使肿瘤细胞逃避机体的免疫监控和杀伤。


鉴于PD-1/PD-L1信号转导机制在肿瘤免疫应答中的重要作用,尝试将阻断该信号通路应用于肿瘤免疫治疗,对进-步拓展肿瘤治疗的思路和方法具有重要价值。


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