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CRISPR带来的一场生物医学大变革

CRISPR, 这一强大的基因编辑技术成为了继PCR之后最大的游戏规则改变者,给生物界带来了巨大的冲击。6月3日,Nature网站发表了一篇题为“CRISPR, the disruptor”的长篇文章,向我们娓娓讲述了CRISPR的好,CRISPR的坏,和那些仍然未知的事情。

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CRISPR正在引动生物医学研究的一场大变革。不同于其他的基因编辑技术,它廉价、快捷且使用方便,由此席卷了世界各地的实验室。研究人员希望能够利用它来校正人类基因以消除疾病,构建出生命力更强的植物,消灭病原体,以及将之应用于更广泛的领域。


美国康奈尔大学(伊萨卡)遗传学家John Schimenti说:“自我进入到科学界以来我看到了两次巨大的发展:CRISPR和PCR。在1985年发明PCR以后,这一基因扩增技术彻底改变了遗传工程学。与PCR相似,CRISPR也正在许多方面影响着生命科学。”


长期以来,生物学家们都是采用一些分子工具来编辑基因组。大约10年前,一种叫做锌指核酸酶(ZFNs)的蛋白让他们感到兴奋不已,其有望精确有效地实现基因组编辑。布兰迪斯大学分子生物学家James Haber说,但这一价格达到5,000美元以上的ZFNs,却因为难于操控及成本高昂无法被广泛采用。


CRISPR以不同的方式发挥作用:它依赖于称作为Cas9的酶,利用一条导向RNA分子来导向追踪它的靶DNA,然后编辑这段DNA来破坏某些基因,或是插入所需的序列。研究人员通常只需要定制RNA片段;其他的组件都可以购买现成的。其总成本只要30美元。Haber说“这一技术如此的大众化,以致每个人都在使用它。这是一场巨大的变革。”


CRISPR技术很快让锌指核酸酶和其他的编辑工具变得黯然失色。对于一些人来说,这意味着他们付出了数年时间来完善的技术正遭到抛弃。维康基金会桑格研究中心(Wellcome TrustSangerInstitute)的遗传学家Bill Skarnes说:“我感到很沮丧,但也很兴奋。”


Skarnes将职业生涯的大部分时间都投入在使用上世纪80年中期引入的一种技术上:将DNA插入到干细胞中,然后利用这些细胞来构建出遗传工程小鼠。它曾经是实验室的主力技术,但费时且昂贵。而CRISPR只需要很短的一段时间就可以完成这一工作,因此2年前Skarnes开始采用这一技术。


研究人员传统上严重依赖小鼠和果蝇一类的模式生物,其部分原因在于它们是唯一自带着可以进行遗传操控的极好工具箱的物种。现在,CRISPR使得在更多的生物中进行基因编辑成为了可能。


例如,在4月Whitehead生物医学研究所的研究人员报告称,利用CRISPR研究了对免疫功能低下的人尤其致命的一种真菌——白色念珠菌(Candida albicans),以往在实验室中难以对其进行遗传操控。加州大学博客利分校CRISPR技术先驱Jennifer Doudna记录下了一份CRISPR改造生物的名单。到目前为止,她记录了三十多种生物,包括致病寄生虫锥体虫(trypanosomes)和用来制造生物燃料的酵母。


但快速的发展也有其弊端。加州大学旧金山分校生物物理学家Bo Huang说“人们没有时间去确定这一系统一些非常基本的参数。有人抱有这样一种心态:只要它起作用,我们就不必去了解它如何以及为什么起作用。”这意味着研究人员偶尔会遭遇一些技术问题。Bo Huang和他的实验室花了两个月的时间来将CRISPR应用于成像研究。他认为如果能够更多地了解如何优化导向RNA的设计,一个基本但重要的细微差别之处,耽误的时间会更短一些。


总的来说,研究人员将这些视作是为这一强大的技术付出的微小代价。而Doudna则已开始在对它的安全性感到严重的担忧。Doudna的担忧源自2014年召开的一次会议,当时她看到在一项博士后研究工作中,一种病毒被改造携带着一些CRISPR元件进入到了小鼠体内。


小鼠吸入了这一病毒,这使得CRISPR系统能够操控突变,构建出了人类肺癌模型。对此Doudna感到一阵寒意;在设计导向RNA时一个微小的错误就可能导致CRISPR同样在人类肺脏中起作用。“这看起来相当可怕,你可能有一些学生也正在开展这样的工作。让人们认识这一技术能做些什么非常的重要。”


这项研究工作的主要作者、纪念斯隆-凯特琳癌症中心癌症研究人员Andrea Ventura说,他的实验室认真思考了安全性问题:设计的导向序列靶向的是小鼠独有的基因组区域,且病毒丧失了功能,无法进行复制。不过他同意预计远期风险的重要性。“这些导向序列并非设计用来切割人类的基因组,但世事难料。尽管不太可能,但仍然有必要考虑这一点。”


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