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重返青春路:这些年抗衰老研究的突破进展

1971年前后,当大部分美国都忙着在通货膨胀中抢购食物时,加州大学欧文分校的医学实验室里,却进行着一项在今天看来,仍让人毛骨悚然的实验。在这一年,小有所成的病理学家路德维希•FC,和他的好基友、后来成为UCLA生物统计学教授的罗伯特一起,延续了前人关于重返青春的研究。

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路德维希做的,是一个并生实验(parabiosis):通过手术,将2只小鼠的侧身切开,再将它们的切口缝在一起,当伤口愈合后,它们的毛细血管相互渗透到对方体内,血液互通,从而让2只不同月龄的小鼠组成并生体。它们共享一套血液循环系统的同时,也共享年轻与衰老的秘密。


这种手术并非是路德维希首创,它最早的记录可能来自1864年,法国生物学家Paul Bert的药物研究。而首次将这种手术用于衰老研究,是在1956年的康奈尔大学:几位科学家缝合了69对不同年龄的小鼠,包括一对1.5月龄小鼠和16月龄小鼠--这相当于人类的5岁和47岁。实验的结果是残酷的:由于互不适应,并生体中的一只小鼠会去撕咬另一只小鼠,直到将对方咬死;此外还有异体组织排斥反应。实验开始仅2周,11对小鼠便意外死亡。


但这个失败的实验还是得出了一些线索:在成功存活的小鼠并生体中,9-18个月后,老年鼠的骨密度变得和他们的年轻伙伴一样了。也许正是这一点点提示,在15年后鼓励路德维希去继续这个实验。


有前车之鉴在前,路德维希仔细地给每一只小鼠用戊巴比妥钠进行麻醉,再施行精细的手术,并在小鼠的匹配上下了一番功夫,最后,534只小鼠相对顺利地形成并生体。实验发现:大月龄的小鼠在手术后,寿命平均延长了4-5个月--这相当于人类寿命的15年左右!


这当然是个惊人的发现,也在科学史上第一次提出假设:年轻的血液可能有助于长寿。


也许是这个接近吸血鬼的假设太吓人了,也许这实验本身就有悖伦理,后来路德维希转向了其他研究,从他发表的文章来看,这次的实验只是他在病理学研究中的一个小插曲而已。


接下来很长一段时间里,共生小鼠的实验成了空白。直到1999年,斯坦福大学来了个年轻干练的女博士后,艾米•韦杰斯。韦杰斯在研究造血干细胞的外周血和骨髓分布上遇到了一点瓶颈,科里的一个导师建议道:“嘿,你为什么不试试共生鼠呢,它们可以共用外周血呢。”


韦杰斯很快就采纳了这建议,共生体果然给她的研究带来突破,并带给她两篇Science文章,奠定了她在造血干细胞研究领域的地位。这里插个题外话,艾米•韦杰斯后来被探索杂志评为美国20位最聪明的青年科学家之一,没过多久,她就被哈佛医学院挖走了。


正是Science上的这两篇研究,给抗衰老领域带来了当头一棒。同校的抗衰老研究团队几乎是马上就找到了韦杰斯,邀请她参与团队,并向她学习手术的操作。


实验开始5周后,再次取得惊人的效果:年轻的血液重新修复了年老的肌肉组织和肝细胞,引发衰老的干细胞重新开始分裂,这项研究很快就发表在2005年的Nature上。团队推测,体内存在一些系统性的调控因素,作用于信号传导通路,从而激发祖细胞再生。而年轻动物体内就存在这种促进再生、恢复的环境,老年动物则失去了这些因子。


团队的负责人之一,Rando回忆说,在研究发表了之后,他的电话就响个不停。有些是好玩的小问题,比如健身杂志来咨询是否能重塑肌肉,而有些来电则疯魔地多,不同年纪、不同身份的陌生人执着地询问他们,是否找到了永生的秘密,是否能重新变得年轻、或延长生命。


这些行外人看热闹的心态并没有影响业内的研究。随后,捷报持续地从Nature、Cell传出,从脊髓损伤修复,到神经元再生,到心肌功能增强,抗衰老研究取得了一系列的成果。


2011年,Rando等人报告了一个突破性的发现:他们取消了共生体手术,作为替代,他们将年轻鼠的血浆注射进老年鼠中,发现取得了类似的促神经元生长的效果。2014年6月,这个团队进一步发现在动物实验中,年轻血浆能激发神经元突触的重塑,提高认知、学习能力。


这两项研究很快就引起了香港一个家族企业的关注。这个有阿尔茨海默病的家族联系了研究团队,一位家族成员在接收了血浆灌注后,情况得到一过性的改善。在这家企业的支持下,研究团队于去年9月份启动了一项随机对照双盲试验,以测试血浆灌注对治疗阿尔茨海默病的安全性及有效性。据悉,截至2015年1月份,已有6名50岁以上的阿尔茨海默病患者,完成了30岁以下男子的血浆输注,并用脑扫描成像和血液生物标记物进行监测。


实验的结果当然令人期待。但也有人指出,这个实验在现阶段有些超前了:在发现血液中有效的特异成分后,再开展这项实验更合适,那时能实现特异成分的输注,而非血浆输注。


与此同时,对这些关键物质的追踪研究也在马不停蹄地开展中。前两年,科学家们发现,血液中的后叶催产素、GDF11蛋白等可能是影响再生的因子。在哈佛大学的实验室中,GDF11蛋白能促进心血管和大脑神经细胞的生长,同时刺激干细胞,使受伤部位的骨骼肌再生,2014年,该发现还被Science杂志评为年度十大科学突破之一。


但5月19日,最新一期的Cell Metab却对GDF11蛋白的抗衰老效果提出质疑,因为新的实验表现出相反的结果。所以目前,我们离真正的谜底还有一段路要走。


在抗衰老领域上,除了血液相关的研究,还有干细胞、热量限制、端粒酶等研究方向。去年,日本科学家用IPS技术成功在体外将67岁男子的细胞恢复到36岁的状态,而热量限制研究发现,在小鼠中,控制卡路里摄入,或者引入营养相关传导通路的突变,可延长50%的寿命。


随着人类进入老年化社会,抗衰老研究正受到越来越多的关注。不过,比起“重返二十岁”和“永葆青春”,抵御和治愈老年化疾病才是最首要的、更符合科学伦理的。这也是笔者不相信“换头术”的原因:如果真如那位意大利医生所言,他掌握了连接神经断端的技术,那么,他首先要做的,是去帮助截瘫患者修复神经,而不是高调的“换头术”。


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