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如何利用全基因组模型预测生物功能

近几年COBRA已经被用于预测细胞的功能,比如预测不同基质条件下细胞生长的能力,以及基因敲除在全基因组范围内的影响。不少科学家们希望能了解并应用这种方法,尤其是在代谢工程,抗生素设计和酶研究方面。最新Cell(5月23日)发表了相关技术指导手册,可以帮助有兴趣的读者进一步了解这种方法。


全基因组范围的代谢网络在基因组序列的基础上,结合基因功能注释信息,把基因编码蛋白(enzyme)所催化的生化反应(biochemical reaction)构建为一个代谢网络,反应了基因-蛋白质-生化反应(gene-protein-reaction, GPR)之间的相互作用,从而有效地转化为数学模型在计算机上(in silico)进行模拟、分析,并用实验数据加以验证,提出假设。


这种网络能从全局的角度探索和揭示生物代谢机制提供一个有效的框架,很好地将基因型与表型的关系定量地关联起来。目前科学家们已经构建了包括真菌、古生菌和真核生物在内的多种代谢网络。


而要进行这种构建,COBRA是一种重要的方法,这种方法是由一系列针对基于约束的构建和模拟用途而编写的函数组成,含有可以读取SBML或Excel格式的模型的函数,使用者不再需要自己编写提取矩阵的程序。


此前来自加州大学的研究人员就利用这种方法,对大肠杆菌E. coli的1,366个基因进行了计算机建模,该代谢模型包含了蛋白质的三维结构数据,能够预测特定细菌蛋白对温度的敏感程度。


在基因组规模上对细胞网络进行重建,可以建立预测性的代谢模型,不过一般这样的研究都没有包括蛋白的结构信息。研究人员在建模过程中,添加了蛋白的结构数据,实现了对蛋白热稳定性的系统性研究。该模型可以预测在非最佳温度下限制整个系统功能的蛋白,还可以确定能增强细胞耐热能力的突变。在此基础上,人们将有望构建更耐热的微生物菌株用于工业生产,例如生产常用化学物质或治疗性蛋白等。


此外哥伦比亚大学的科学家也报道了虚拟细胞生物学的进一步成果,他们首次提出了一种细菌的系统动态计算机模式,其中包含了细菌的所有组成元件以及其中的相互作用。


研究人员模拟了来自人类病原菌支原体(Mycoplasma genitalium)整个生命周期,提出了一个全细胞计算机模型,这一模型囊括了这个病原菌的所有分子组,以及相互作用,这将有助于促进细胞生物学的发展。


原文链接:Using Genome-scale Models to Predict Biological Capabilities


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