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抑郁症的分子特征

最近,来自牛津大学、台湾长庚大学、华大基因、四川大学等40多家单位的研究人员,发现了与抑郁症相关的分子变化,可能用作诊断或预测标记。


几十年来,研究人员已经证明,童年创伤性事件会导致生命后期患上精神疾病,但直到现在,还缺乏分子证据证明这两者之间的真正生物学联系。现在,在《Current Biology》发表的一项新研究报道称,线粒体DNA(mtDNA)和端粒长度的变化,直接与抑郁症(MD)有关。


这项研究的通讯作者、牛津大学威康信托人类遗传学中心分子精神病学教授Jonathan Flint,致力于研究精神疾病的遗传基础,如焦虑症和抑郁症,目前这类疾病的治疗方法是相对无效的。作为这项研究的一部分,他和他的合作者收集了一个大家庭群组的DNA序列数据,以调查抑郁症的遗传学基础。他说:“DNA序列含有线粒体DNA。”一次偶然的机会,研究小组发现,参与研究的MD患者,其线粒体数量明显增加。当他们仔细研究之后,他们发现,mtDNA的数量与压力生活事件的数量密切相关,但只在MD患者中。那些曾经经历过这种事件、但没有患上MD的人,其线粒体没有显示变化。


Flint说:“虽然mtDNA的发现是偶然的,但端粒的长度已经被认为是相关的。”研究小组发现,参与者的端粒长度明显缩短,与不良生活事件的数量有关。无论个人曾经使用过抗抑郁药与否,这些结果都有效,尽管在感兴趣的位点可能存在测序错误或甲基化。


为了进一步验证这种相关性,研究人员转向老鼠模型,来探讨是否压力会引起mtDNA和端粒的变化。研究小组通过将小鼠悬挂一天、扔到水中迫使它们游泳、电击它们的脚、束缚它们、在以后的日子里剥它他们的睡眠等方式,给小鼠施加压力。之后,让小鼠休息了两天。该研究团队在这种压力处理的0、2和4周后,检测了mtDNA数量和端粒长度,他们发现,与对照组小鼠相比,压力使mtDNA的数量增加了高达210%,端粒DNA降低了28%。在mtDNA水平增高的压力小鼠中,线粒体功能也下降。研究人员当让它们进行恢复,在4周后小鼠恢复正常,表明这些改变是可逆的。


当研究人员在不同组织中仔细研究时,他们发现,这些变化在肝脏中是最明显的,对肌肉组织中的mtDNA有一些影响,但海马或卵巢的变化不大。Flint说:“组织能量需求有很大的不同,所以我们认为这反映了一个事实——这些变化是一个协调反应的一部分,在此反应中每个组织的需要都分别得到了满足。”


研究人员认为,这种变化是通过应激激素对下丘脑-垂体-肾上腺轴的激活而发生的,他们表明,给小鼠施用皮质酮4周以上的时间,可导致类似的mtDNA增加和端粒长度减少。


作者很快指出,这些分子的变化并不代表MD的风险因素或原因。这些变化持续多久似乎取决于一个人患应激相关疾病的易感性。然而,这一发现是朝向“解释MD发展”的第一步,并提出了一个问题——这些分子的变化有一天是否可被用于病情诊断或监测。Flint 说:“我们希望如此。我们的数据目前没有显示,这种测量足够强大到具有临床应用。然而,使用高度敏感的检测方法,进行患者的纵向分析,可以改变这种现状,并使得我们将mtDNA和端粒长度作为生物标志物。”


“我们也想知道,是否可以制备一种细胞模型——在细胞培养中的mtDNA会改变吗?如果是这样的话,我们可以解析相关的分子机制。”


原文链接:Molecular signatures of major depression.


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