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抗体并非“神奇试剂”,市场现状良莠不齐

2006年,对于美国康涅狄格州纽黑文耶鲁大学病理学家David Rimm来说,一切都进展得很顺利。他研究了一项有效治疗黑色素瘤皮肤癌的指导方法,有望挽救生命。

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这项技术的基础是抗体——可以结合成为特殊生物学分子的Y形大蛋白,而且可以在样本中标志它们的存在。Rimm已经发现了一种抗体结合方法,当用其为肿瘤活组织“染色”时,可以形成一种表示患者是否需要服用一些烈性药物以阻止术后复发的模式。他为此已经筹备了200万美元,准备推动该技术的临床应用。


但是在2009年,事情却变得四分五裂。当Rimm预定了一系列新鲜抗体之后,他的研究团队却不能再复制出原始研究成果。


而这些抗体来自于同一家公司的同一批货,因此性质也被认为应该是相同的——然而这些抗体却难以产生同样的染色模式,甚至对同样的肿瘤也是如此。Rimm被迫放弃自己关于黑色素瘤抗体疗法的研究。“我们学到了教训:不应该依靠它们。”他说,“那是一次让人痛苦的实验室会议。”


抗体是生物科学中应用最普遍的工具,它们在很多实验中被用于分辨和区别其他分子。但现在很清楚,它们也是最易出问题的地方。很多人认为,抗体是被称作研究“再现性危机”的主要驱动因素。一些拙劣的抗体可能会比其他任何实验室手段更容易产生问题,对此深有体会的宾夕法尼亚州TetraLogic制药公司首席技术官Glenn Begley说,他是一项备受争议研究的作者,该研究表明:在53项地标性研究论文中,有47 项无法复制。


一些深受抗体危害的科学家准备谈论这个问题,但是目前来看,称其为一项运动或许仍然为时尚早。


买家须审慎验证


加拿大多伦多西奈山医院蛋白质组科学家Ioannis Prassas有着惨痛的经历。他和同事一直在跟踪研究一种叫作CUZD1的带白质,他们认为该蛋白可以用于检测一些人是否存在胰腺癌。他们买了一个蛋白质检测仪器设备,花费了两年时间、50万美元并积累了上万名患者样本,最后却发现该设备中的抗体在识别另一种不同的癌症蛋白 CA125,根本没有与 CUZD1结合。


在回顾中,Prassas 说,匆忙进行一项可能有前景的假说意味着他和研究团队没能进行所有正确的检测。“如果有人说,‘这是一篇你可以使用的文章’,你是如此渴望测试它,以至于最后忘了并不包括在文章中的情况。”


大多数购买抗体的科学家都会相信瓶装上的标签,Rimm说:“作为一名病理学家,我已经得到了教训,你必须验证抗体。”


抗体是由大多数基准动物产生的用以靶向入侵者如细菌的免疫系统。自上世纪70年代开始,科学家就开始开发各种抗体用于研究。如果一名研究人员给一只兔子注射了一种相应蛋白,一种被称为B细胞的白细胞就会开始针对该蛋白产生抗体,而且可以从其血液中采集到这种抗体。而作为一种始终如一的产物,B细胞可以被检索到,并与一种“永生化细胞”相融合,然后经过培育提供理论上可以达到无穷尽的供应量。


30年前,需要抗体用于实验的科学家必须亲自动手制作抗体。但是上世纪90年代末,大量公司开始接管这一工作程序。


今天,有超过300家公司销售200多万种抗体用于研究。据一家全球性咨询机构弗若斯特沙利文公司相关数据统计,在2011年,其市场价值已达到16亿美元。


抗体并非“神奇试剂”


在生物学领域,表观遗传学研究严重依赖抗体来检测调控基因表达的蛋白如何被修饰。2011年,一项对246个用于表观遗传学研究的抗体测试发现,其中有四分之一的抗体在特异性检测中失败,意味着它们经常会与超过一个以上的靶标相结合。而且其中有4个抗体特异性很明确,但是却完全搞错了靶标。


说来有趣,科学家一直知道,生物学领域的一些抗体是存在问题的,但是整体而言,这些问题很难对整个生物学领域产生大问题。可能规模最大的评估来源于人类蛋白质图谱,这项由瑞士一家财团支持的研究旨在针对人类基因中的每一种蛋白制作出抗体。


目前,该研究已经检测了大约两万种商业抗体,并发现其中不超过50%的抗体能被有效应用于分辨保存切片组织中的蛋白分布。这可能会让一些科学家认为,超过一半的可获取商业抗体都不可靠。


但可靠性需要依赖实验。“我们对于商业抗体的经验是,它们在一些应用中经常还可以,但是可能在另一些应用中会出现可怕的结果。”瑞典斯德哥尔摩皇家理工学院生物学家、参与人类蛋白质图谱研究项目的Mathias Uhlén说。


意识到抗体问题的研究人员说,科学家需要更加警惕。“抗体不是生物研究领域的‘神奇试剂’。你不能仅仅把它们丢在样本中,然后期待得到的结果会100%可靠,而不对其作出哪怕一点的关键思考。”加州大学戴维斯分校神经学单克隆抗体研究领域首席科学家James Trimmer说,他所在的研究部门主要制作神经科学方面的抗体。和很多供应商一样,他所在的机构也会详尽地说明一种抗体应该被使用的实验种类,但是科学家经常不遵循他们的指导说明。


实际上,研究人员会拒绝购买没有广泛试验数据的抗体,或者他们自己会进行有效验证。不得已之下,很多研究人员不得不依靠口口相传的方式或是发表文献的方式征求建议。但是这也会产生自续性问题,导致一些效果更好的抗体后来却使用得很少,或是不怎么使用,挪威奥斯陆大学蛋白质组研究人员Fridtjof Lund-Johansen认为。“市场上其实有非常好的抗体。”他说,“但是我们不知道它们在哪里。”


Lund-Johansen现在正试图通过发展高通量分析改变这一问题,这种技术可以即刻对上万个抗体进行对比。


时间是考验


在过去10年中,各种试图让抗体信息更容易被获取的平台项目迅速崛起。比如由人类蛋白质图谱研究项目维持的在线试剂门户网Antibodypedia,到目前为止已经编录了180多万种抗体,并评价了各种实验技术的验证数据。但是在275项研究中,少于一半的产品测试均被打了折扣,仅仅赚到了一个所谓的“独立验证”勋章。


此外,其他商业和非营利性机构也在帮助科学家检测抗体。但是这些努力中没有一项在科学界站稳脚跟。很多科学家根本没有意识到这些资源的存在。


抗体市场变得如此拥挤、庞大,质量问题已经日益成为一些供应商的商业计划的一部分。“现在,市场上有如此多的竞争,必须要让自己与众不同。”英国一家生物技术咨询机构领袖Tim Bernard说。一些供应商,如剑桥的Abcam公司正在鼓励用户汇报他们自己的数据,并在该公司网站上进行排名。Abcam公司的商业行为统计表明,它的顾客在购买前平均会核对9次数据页面,这说明顾客需要获得更多信息。


一些科学家呼吁进行更彻底的改变。在《自然》杂志近期的一项评论中, 新墨西哥州劳斯阿拉莫斯国家实验室的Andrew Bradbury和100多位签名人提出对抗体的制造和销售方式进行大规模转变。他们建议仅使用已经被定义到DNA序列水平的抗体,然后在设计的“重组细胞”中制造它们。


这种提议将会规避大量由动物生产所导致的变异性。但是该提议需要被许多公司视作商业机密的单个抗体信息,而且这种现有抗体市场以及数百万种产品将需要被废除与重建。


当前,辨别可获取抗体的压力日益增加。Trimmer则对抗体市场的态度不大乐观,他认为未来的抗体质量可能会龟速爬行,而不是跳跃式前进,他希望看到一个更加乐观的反馈回路:当科学家开始意识到伪劣产品后,他们更可能会挑战现实,揭露更多伪劣产品。他表示,好在当前人们对抗体普遍存在的漫不经心的态度已经开始褪去。“现在已经峰回路转了一点儿。”他说,“我们还需要继续讨论这个话题。”


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