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Wnt共受体LRP5/6阻止肿瘤转移

同济大学医学院、广西医科大学和日本千叶大学医学研究生院的研究人员证实,Wnt共受体LRP5/6通过直接结合Frizzled,阻止了Frizzled调控的肿瘤转移。这一研究发现发表在4月22日的《自然通讯》(Nature Communications)杂志上。


从水螅、昆虫到脊椎动物的不同种族个体中都存在一个极其保守的信号转导途径,它的信号分子是Wnt蛋白家族成员,故称为Wnt信号转导途径。Wnt信号途径调节控制着许多生命过程,包括生物体的生长、发育、疾病、衰老与死亡等;也包括细胞形态与功能的分化与维持、免疫、应激、细胞癌变与细胞凋亡等。它在高等动物的胚胎发育过程中主要参与细胞的增殖、分化、极化、凋亡与抗凋亡等。同时Wnt信号途径也与肿瘤发生密切相关,有十几种目前已知的高发性癌变源于Wnt信号转导途径的失调。


根据Wnt蛋白转导信号的方式,学者们将Wnt信号转导途径分为经典Wnt信号途径和非经典Wnt信号途径。研究证实,Wnt蛋白可与细胞表面特异性受体卷曲蛋白(Frizzled)受体和辅助受体低密度脂蛋白受体相关蛋白(LRP5/6)结合启动Wnt信号途径。Frizzled家族多是完整的膜蛋白,为7次跨膜蛋白,结构类似于G蛋白偶联型受体,其胞外N-末端具有富含半胱氨酸的结构域,能与Wnt特异结合。而低密度脂蛋白受体相关蛋白LRP5/6是一类具有单次跨膜结构的受体蛋白。Frizzled和LRP5/6对于Wnt信号的跨膜传导都是必需的。


在这篇新文章中研究人员报告称,发现Frizzled和LRP5/6彼此发生了直接相互作用,这种互作受到LRP6胞外结构域的调控。重要的是通过直接结合Frz,LRP5/6能够阻止Frz调控的非经典信号通路激活,以及非经典信号通路介导的肿瘤转移。在体外研究人员证实抑制內源LRP5/6可以促进非侵袭的肿瘤细胞发生迁移,而一种可溶的LRP6胞外结构域重组蛋白可在体内外抑制侵袭性肿瘤细胞的迁移和转移。此外,他们还发现膜LRP5/6的表达水平与小鼠和人类乳腺癌转移呈负相关。


新研究提出了从前未知的一种受体互作模式,揭示出了LRP5/6抑制非经典Wnt信号通路的一种机制,并表明了临床上有可能可以利用这一LRP6胞外结构域来阻止癌症转移。


原文链接:LRP5/6 directly bind to Frizzled and prevent Frizzled-regulated tumour metastasis


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