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揭示巨噬细胞抑制炎症反应机制

来自第二军医大学的研究人员证实,在巨噬细胞中Stk38蛋白激酶通过促进MEKK2泛素化,抑制了TLR9激活炎症反应。这一重要的研究发现发表在5月18日的《自然通讯》(Nature Communications)杂志上。


论文的通讯作者是第二军医大学免疫教研室博士生导师安华章(An Huazhang)教授,其主要从事固有免疫反应模式识别受体信号转导机制的研究工作,迄今发表SCI论著30多篇。


Toll样受体是机体识别微生物感染、触发天然免疫反应的关键分子。过度或长期的炎症反应会对机体造成伤害,导致自身免疫性疾病甚至肿瘤的发生。因此,炎症反应的负向调控机制一直是天然免疫领域研究的热点。


丝氨酸/苏氨酸激酶38(Stk38)属于NDR/LATS激酶家族,能够促进Fas诱导的细胞凋亡,调控细胞周期,然而其在免疫反应中的作用尚不清楚。在这篇文章中,研究人员探究了Stk38对于巨噬细胞TLR信号通路的调控作用及其相关的分子机制。


研究人员证实在巨噬细胞中Stk38负调控了TLR9介导的免疫反应。Stk38组成性结合泛素E3连接酶Smurf1,促进了Smurf1介导的MEKK2泛素化和降解。MEKK2是CpG诱导ERK1/2激活,TNF-α和IL-6生成的必要条件,但却不会影响LPS诱导TNF-α和IL-6生成。表明了MEKK2是TLR9介导ERK1/2活化过程中重要的信号分子。


与之相一致,研究人员证实Stk38缺失可以促进巨噬细胞中CpG诱导的ERK1/2激活,TNF-α和IL-6生成明显增高,但却不会显著影响LPS诱导TNF-α和IL-6生成。在遭受大肠杆菌感染时,Stk38缺陷小鼠会生成更多的TNF-α和IL-6,相比对照野生型小鼠致死率增高。并且,相比对照小鼠Stk38缺陷小鼠对于CLP诱导的败血症也更加的敏感。


这些结果证明了MEKK2是TLR9信号通路中ERK1/2活化的关键因子,Stk38通过促进Smurf1介导的MEKK2的泛素化及降解,负调控TLR9信号,在限制炎症细胞因子生成中发挥了重要作用,是感染过程中保护宿主免受炎症损伤所必需的。这将有助于更好地理解机体炎症反应的精细调控机制。


原文链接:Stk38 protein kinase preferentially inhibits TLR9-activated inflammatory responses by promoting MEKK2 ubiquitination in macrophages


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