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转录因子GABP选择性结合并激活癌症突变的启动子

在美国每年有50多万人死于癌症相关原因。现在,一项新兴的研究确定了帮助癌细胞无限增殖的一种最常见的突变背后的机制。


大约85%的癌细胞是通过重激活一种叫做端粒酶逆转录酶(TERT)的特殊蛋白质,来获得它们的无限增殖潜能。近期的癌症研究表明,TERT基因启动子区一些高度频发的突变是包括成人胶质母细胞和肝细胞癌在内的许多癌症中最常见的遗传突变。


TERT通过延长细胞中每条染色体末端的保护性元件稳定了染色体。科学家们发现,包含这些突变的细胞会异常升高TERT表达,使得它们永生不死。


现在,由来自伊利诺斯大学香槟分校和加州大学旧金山分校的研究人员组成的一个协作团队,揭示出了这些常见的突变导致TERT表达增高的机制。发布在5月14日的《科学》(Science)杂志上的这些研究结果将造成令人兴奋的影响,促使开发出相比于当前的疗法更精确、副作用更小的新型个体化疗法。


通过整合计算和实验分析,研究人员确定了在肿瘤组织中TERT表达升高的机制依赖于选择性结合这些突变序列的一个特异的转录因子。转录因子是一种可以结合特定DNA序列,调控靶基因表达的蛋白质。因此,TERT突变充当了控制TERT表达的转录因子的一个新结合位点。这一新发现的转录因子GABP不识别正常的TERT启动子序列,因此不会调控健康组织中的TERT。


进一步的研究工作证实,在来自4种不同癌症类型的肿瘤细胞中相同的转录因子识别并结合了突变TERT启动子,突显了这是TERT重激活的一个共同的机制。


新发现的转录因子GABP和它的调控因子具有极大的潜力,开发出针对包含TERT突变的癌症的新型精确治疗干预。以一种靶向癌细胞的特异性方式来抑制TERT,这样的治疗方法可以避开与当前疗法相关的一些毒性——后者无意中也靶向了正常健康细胞中的TERT。


基于这些新研究结果,该研究小组现正在开展各种实验测试:抑制这一转录因子的活性是否不仅可以下调TERT表达,还可以导致选择性的癌细胞死亡。


原文链接:The transcription factor GABP selectively binds and activates the mutant TERT promoter in cancer


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