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克隆删除错误但不消除自身反应淋巴细胞

由斯坦福大学医学院科学家带领的一项新研究,颠覆了一个长期持有的观念——自身反应性免疫细胞在生命早期、在一个叫胸腺的器官中被清除,而这项研究表明,大量的此类细胞仍然停留在血流中直到成年。


相关研究结果发表在五月十九日的Cell子刊《Immunity》。斯坦福大学免疫学、转化和感染研究所主任、微生物学和免疫学教授Mark Davis指出:“这颠覆了25年来的一个教条。”Davis是这项研究的资深作者,该研究第一作者是血液学临床讲师、微生物学和免疫学系研究助理Wong Yu博士。


脊椎动物的免疫系统是许多专门的细胞类型组成的一个复合体,这些细胞可共同识别并消灭外来入侵者和发展中的肿瘤。T细胞——如此命名是因为它们在胸腺中成熟,可分为两大类。这些细胞中有特别一类,称为细胞毒性T细胞或“杀伤T细胞”,尤其擅长攻击窝藏病毒或表现出癌变迹象的细胞。


因为T细胞在发育早期增殖,因此,它们在其基因组中的一个关键部分发生了频繁的DNA“干扰”。无数次的细胞复制,留给免疫系统的是一个强大的T细胞库,它们能够共同识别和区分大量不同的抗原——标记病原体或癌细胞(以及健康细胞)用于免疫检测的生化位。因此,细菌入侵者和癌细胞的“邪恶计划”很少会侥幸成功。


目前的理论


但是,这一相同的随机突变过程,不仅会产生可被数十亿个病原体或肿瘤特有抗原适当激活的免疫细胞,而且会产生可通过人体健康组织中无数抗原激活的免疫细胞。但这是偶尔发生的,会引起自身免疫性疾病。


关于“为什么我们并不总是受到自身免疫攻击”的大部分原因,都来源于小鼠研究,所采用的技术是按照今天相对比较原始的标准。


Davis说:“很多小鼠研究表明,胸腺中的自身特异性T细胞被有效地消灭——因为T细胞在胸腺内成熟,在一些过程中,器官挑选出自靶向T细胞并将其破坏。然而,问题是,它会在我们的免疫系统中制造很多“孔洞”,病原菌能够使用不断进化的方式,来利用这些盲点。但我们发现,在人和小鼠中,自身特异性T细胞不能有效地去除。


在这项研究中,Davis和他的同事们将来自人类献血者的T细胞,暴露于一些“自我”抗原,以及一些病毒抗原。他们能够用复杂的方法(上世纪90年代由Davis开发),识别和计数靶定这些抗原的T细胞。该方法可让研究人员区分少量的人类T细胞,这些T细胞可将一个特定抗原与周围数以百万计的抗原区别开来。


通过研究十几名成人供体的血样,科学家发现,杀伤性T细胞识别自身抗原的频率,几乎等于这些识别的外来抗原。这本身是一个令人惊讶的结果,挑战了一种假设——自身反应性杀伤T细胞的大规模毁灭,在这些捐助者成年以前就已经发生。(在青春期早期胸腺开始萎缩,最终枯萎,很大程度上变成无用的脂肪。)


为什么大量杀伤T细胞不攻击我们自身


Davis和他的同事采取了一种有趣的方法。他们比较了男性和女性T细胞的相对频率,这些T细胞可识别Y染色体编码的一个蛋白质,因此只体现在男性中。对女性来说,这种抗原是“外源的”;对男人来说,它是“自我的”。研究人员发现,靶定这一抗原的杀伤T细胞只有三分之一在男性和女性血液中同样普遍。然而,这意味着,靶定这一抗原的杀伤T细胞只有约三分之二在男性中消失,从而留下大部分的T细胞,原则上它们应该能够攻击显现靶抗原的任何细胞——在男性身体中有各种这样的细胞。然而,本研究中的男性没有表现出自身免疫的迹象。


在进一步的实验中,Davis小组测试了受试者对来自一种丙型肝炎病毒株的抗原所产生的免疫反应的幅度。这种抗原是一小段病毒蛋白质。蛋白质是长串的、20种不同的化学组块,称为氨基酸。科学家通过在这个蛋白质片段的相同位置上,一个又一个替代20个氨基酸,制备了20个抗原版本。这样做改变了抗原的形态和生化特性。在抗原的这一特定位置无论科学家插入哪种氨基酸,总有一些T细胞出现在识别它的供体免疫系统中。因此,没有病原体可能已经进化到可利用的“孔洞”。


是什么让这些自靶向杀伤T细胞,不会胡作非为、不会攻击我们?


紧急刹车


Davis研究小组进行的另一项实验,暗示了一种可能的答案。采用Stephen Quake博士(本文共同作者、生物工程教授)发明的单细胞微流体技术,他们发现,自靶向杀伤T细胞中少量基因的活性水平,不同于它们的外来靶定对应细胞。


Davis认为,这些基因可以编码一种蛋白,可充当自身反应性T细胞的一个内部紧急制动器,使其对免疫系统安全,万一病原体一起对抗这些细胞的防御时,让它们保留在周围。在培养皿中,自靶向杀伤T细胞被证明比外来靶向细胞更能耐受免疫信号物质,已知这些物质可发起T细胞复制和激活。


原文链接:Clonal Deletion Prunes but Does Not Eliminate Self-Specific αβ CD8+ T Lymphocytes


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