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基因疗法仍任重而道远

基因疗法,就是利用健康的基因来填补或替代人体中某些缺失或病变的基因,或人为的修改有缺陷的基因达到治病的目的。

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目前的基因疗法通常是利用对人体无害的逆转录病毒当载体,把正常的基因嫁接到病毒上,再用这些病毒去感染取出的人体细胞,让它们把正常基因插进细胞的染色体中,使人体细胞就可以“获得”正常的基因,以取代原有的异常基因。


15年前,基因疗法遭遇了一系列挫折,使得科学家开始对其进行严格的重新评估;时至今日,基因疗法已经做好准备,即将进入临床。据预测,美国将于明年批准首个商业化的基因疗法。


在很多人看来,基因疗法的转折点发生在6年前一位名叫科里·哈斯的8岁男孩身上。哈斯患有一种退行性眼病,视力因此受到损害。医生采用基因疗法,使哈斯有缺陷的左眼视网膜产生了一种原本无法合成的蛋白质。接受治疗后不到4天,哈斯去动物园游玩,让他惊喜万分的是,他终于看到了太阳和红色的气球。3年后,他的右眼也接受了同样的治疗。到今天,哈斯的视力已经足够让他和祖父一起参加感恩节的火鸡狩猎了。


在过去6年中,将健康基因植入先天性失明患者细胞内的试验性基因疗法,已经成功使40名患者重见光明。同时,临床医生们也在超过120名各类血液癌症患者身上,看到了基因疗法取得的空前疗效,部分患者甚至在治疗结束3年后,仍然保持着无癌状态。运用基因疗法,研究人员还帮助了一些血友病患者,延长他们的生存时间。


尽管时至今日,基因疗法仍未在医院和诊所开展起来,但这一情况有望在接下来的10年发生改变。2012年,欧洲批准了首个基因疗法,用以治疗家族性脂蛋白酶缺乏症——一种罕见但极为痛苦的遗传疾病。2013年底,美国国立卫生研究院也取消了对基因疗法的部分非必要管制。

一些行业观察家预测,美国将于2016年批准首个商业化的基因疗法。在彷徨了十余年之后,基因疗法终于开始了它革新医疗的重要使命。


心碎时刻


对比基因疗法曾经的绝境,今天的这些正面成效尤其令人振奋。15年前,一位名叫杰西·杰尔辛格的少年的意外死亡,使得整个基因疗法研究陷入停顿。杰尔辛格患有一种罕见的消化道疾病,在接受基因疗法的过程中,他的免疫系统发动了一场预料之外的凶残反击,夺去了他的生命。


早期基因疗法所遭遇的失败,凸显了将基因安全有效地导入目标组织的艰难性。杰尔辛格参与临床试验时,研究人员选出了一种包含腺病毒的基因传递系统。未经改造的腺病毒能在人体内引发轻度的上呼吸道感染。宾夕法尼亚大学的科学家认为,病毒的最佳注射部位是肝脏:杰尔辛格的肝脏细胞与正常细胞不同,所以不能产生他所缺乏的那种消化酶。研究人员将制造该消化酶的基因装进了被“腾空”的腺病毒里。


 随后,研究人员将约1万亿个携带治疗基因的腺病毒直接注入杰尔辛格的肝脏。然而,其中一些病毒踏上了悲剧性的歧途。病毒既按原计划进入了肝脏,同时也感染了大量巨噬细胞。这些体型巨大的树突状细胞执行着免疫哨兵的功能,游荡在人体内的各个地方。被病毒感染后,巨噬细胞向机体发出异物入侵的信号,免疫系统随即作出反应,开始消灭所有被感染的细胞。这一狂暴的过程最终从内部摧毁了杰尔辛格的身体。


杰西辛格的死亡并非基因疗法的唯一悲剧。此后不久,20名儿童参与了一项针对X-连锁重度复合免疫缺陷的基因疗法,然而其中5例受试者患上了白血病,1例因此死亡。基因的传递系统再度成为了悲剧的源头——此项试验中充当微型注射枪的是逆转录病毒,它能直接将治疗基因插入宿主细胞的DNA。


重新寻找


鉴于腺病毒可能引起致命的免疫反应,而逆转录病毒可能诱发癌症,研究人员开始在其他病毒上投入更多精力,寻找更好的基因载体。他们很快就把目光聚集在了两种应用范围更广的候选病毒上。


 第一个入选的新型基因传递系统,是腺相关病毒(缩写为AAV)。虽然绝大多数人类都曾感染过该病毒,但它并不会引发任何疾病。既然腺相关病毒如此常见,它就不太可能引起极端的免疫反应。该病毒的另一个特点是,它还可以最大程度地减少副反应的发生:它具有若干个变体(或称“血清型”),这些变体可以分别对特定的细胞或组织表现出亲和性。


研究人员能根据特定的人体部位,选择最佳的AAV血清型,从而减少病毒的注射量,以降低发生大规模免疫反应以及其他不良反应的可能性。此外,AAV携带的治疗基因不会进入染色体,这就避免了其与原癌基因相互作用的偶发性。


 1996年,腺相关病毒首次应用于治疗囊性纤维化的临床试验。从那以后,研究人员鉴定出了11类AAV,将它们进行重组和改造,构建了上百种安全性较高、可针对不同组织的基因传递工具。近期的一些研究正在评估以AAV为载体的一系列疗法,治疗包括帕金森病和阿尔茨海默病在内的一些脑部疾病,以及血友病、肌肉萎缩、心脏衰竭和失明。


更令人称奇的是第二种病毒载体:去除了致病基因的人类免疫缺陷病毒(HIV)。HIV是引发艾滋病的病毒,然而,一旦不去计较它“杀手”的恶名,你就会发现它在基因疗法上的优势。HIV是逆转录病毒中慢病毒属(Lentivirus)家族的成员之一,它能够避开免疫系统——这一点对逆转录病毒至关重要,并且一般不会干扰原癌基因。


移除了致病基因的HIV结构“具有很大的装载能力”,英国牛津生物医学公司前任首席科学家斯图尔特·内勒如是评价道。公司正致力于研发治疗眼病的“基因药物”。与小个头的AAV相比,“HIV更合适装载多个基因,或是更长的基因序列,”内勒说,“这种载体没有毒性,也不会带来不良的免疫反应。”去除了致病基因的慢病毒正被应用于多项临床试验,包括对肾上腺脑白质营养不良的治疗。


新的目标


在以上成果的鼓励下,医学研究人员开始扩大研究范围。他们不再只关心遗传病的治疗,而开始着手通过基因技术,逆转生命过程中自然发生的基因损伤。


宾夕法尼亚大学的科学家们正在采用基因疗法,治疗一种常见的儿童癌症——急性淋巴细胞性白血病(缩写为ALL)。尽管大多数ALL患儿能对标准化疗作出应答,但仍有20%左右的患儿对化疗没有反应。研究人员正在使用基因疗法,激活这些患儿的免疫细胞,使之找到并消灭那些顽固的癌细胞。


这项试验的手段尤为复杂,它依靠的是所谓的“嵌合抗原受体”技术。一旦与嵌合抗原受体相适配,一种叫做T细胞的免疫细胞便可以“瞄准”白血病细胞中大量表达的某些蛋白,从而“抓住”白血病细胞,并将它们摧毁。


2010年5月,5岁的埃米丽·怀特黑德被诊断患有白血病,她接受的头两轮化疗都不起作用。布鲁斯·莱文是怀特黑德的医生之一,他介绍说,到2012年春天,“怀特黑德接受了第三次化疗,药物的剂量足以毒死一名成年人。并且,她的肾脏、肝脏和脾脏已经出现损伤。”小姑娘的生命危在旦夕。


医生们抽取了怀特黑德的血液样本,分离出了她的部分T细胞。然后,他们将搭载有治疗基因的慢病毒转入T细胞样本,并将细胞输回怀特黑德体内。经历了一个艰难的开端后,基因疗法终于在怀特黑德体内起了效果,她的病情迅速得到缓解。治疗3周之后,怀特黑德的骨髓中已有1/4的T细胞中携带有治疗基因,她的T细胞开始向癌细胞宣战,而后者很快就消失得无影无踪了。“2012年4月的时候她还光着小脑袋,”莱文回忆道,“而到了8月的开学日,她已经去学校报到,上2年级了。”


怀特黑德并不是唯一的幸运儿。2013年下半年,多组研究人员均报道,他们在120多名患者身上使用嵌合抗原受体技术,治疗与怀特黑德同型的白血病以及其他3种血液癌症。5名成年患者和22名患儿因此摆脱了癌症——这意味着他们的身体目前处于无癌状态。


进入临床


安全的传递系统已经掌握在基因疗法专家的手中了,现在,他们正面临着所有新药都必须面对的终极挑战:通过美国食品及药品管理局(FDA)的审批。


这一漫长的过程包括了所谓的“Ⅲ期临床试验”。Ⅲ期临床试验专门用于评估药物或疗法在大规模受试者中的效果,一般需要1—5年的时间。截至2013年底,近2000项基因疗法试验中,有大约5%到达了Ⅲ期临床阶段。其中位列最前的是治疗莱伯氏先天性黑矇的试验。就是这一疾病,曾经夺走了哈斯的视力。目前,已有数十位患者的双眼在插入治疗性基因后重见光明。


2012年,欧洲批准了基因疗法药物Glybera,用于治疗家族性脂蛋白脂肪酶缺乏症,药物的有效成分(即突变基因)被包裹在AAV之中注入患者的腿部肌肉。荷兰一家制药公司正在与FDA协商,希望该药物能够获准进入美国市场。


与许多医疗技术的发展历程类似,基因疗法历经了数十年的迂回与曲折,还远未到达成功的终点。然而,随着越来越多的科里·哈斯和埃米丽·怀特黑德的出现,基因疗法将逐渐成为一些疾病的主流疗法,同时,它也会为另一些疾病的治疗提供新的选择。


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