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瘦素药物研发失败的教训

从1950年ob鼠在杰克逊实验室诞生,到1994年弗里德曼“看”到瘦素基因,接近50年的漫漫长征终于看到终点。看似简单和恼人的脂肪,如同一架精密机器调节着代谢功能。其中最关键的分子,就是科曼和弗里德曼两个天才联手发现的瘦素。瘦素,顾名思义,就是可以让我们变瘦的激素。是脂肪组织产生,抑制食欲,保持苗条体型的减肥分子。从一发现起,就理所当然地成为万众瞩目的焦点。

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历史上的许多重要发现,往往不是一下就被别人接受。例如孟德尔用豌豆杂交实验提出遗传基因的概念,经过许多年才被人认识和确定。这主要是信息传播方式和人类科技整体水平对新知识的接受能力导致。过于超前的科学理论和科学发现,一下无法被普通学者和普通人理解的情况比比皆是。哪怕是今天,量子力学的概念早就是物理化学的基础,无法被普通人理解和接受的情况依然存在。但是瘦素的发现不是这样,因为这个分子早就成为许多人渴望发现的分子。


瘦素和受体的发现,迅速引起产业资本的关注,并投入大量经费开发瘦素减肥药物,但是最终在临床研究中没有获得预期结果,相继失败,研究瘦素药物失败表面上是意外,又是一种必然的结果。也是现代药物开发中的普遍现象,也是生物医学研究的一种常态。


一、瘦素和受体的发现引起资本关注


1994年12月在《自然》上,弗里德曼发表了瘦素基因的发现。这一发现瞬间引发了链式反应。因瘦素的发现,意味着体重和食欲调节的全新机理,以及对脂肪组织功能的全新理解;意味着开发强效减肥药物的可能;意味着工业时代人们孜孜寻求的神奇药丸,可帮助人们永远保持纤细健康体型。


几个月后的1995年7月,弗里德曼等利用重组DNA技术可在体外表达出瘦素蛋白,注射这种分子给ob鼠,可成功使之减肥。更让人兴奋的,瘦素蛋白也可让正常老鼠减肥。几乎同时,另外三个研究组利用完全一样的技术,证明瘦素蛋白在ob胖老鼠和正常老鼠中的减肥效果。


值得记住的是,这三个研究组无一例外都来自工业界:美国制药巨头礼来、瑞士公司罗氏和美国制药新锐安进。还有一家制药公司在瘦素的研究历史上起到关键的作用。总部位于哈佛医学院和麻省理工学院附近的千禧年制药,目前是日本武田制药的全资子公司。这家公司于1995年克隆出瘦素受体基因,于1996年2月和弗里德曼小组同时证明,db老鼠发胖的原因正是缺乏瘦素受体。


二、跌宕起伏的瘦素药物研发


毫不意外,在弗里德曼及三家制药公司同时证明瘦素蛋白的减肥效果后数周内,安进公司从弗里德曼所属的洛克菲勒大学获得对瘦素蛋白开发和销售的权利。交易价值两千万美元,创下当时科研机构权利转让的成交记录。消息宣布当天,安进股票大涨六亿美元。一天时间为安进带来三十倍的投资回报。


当然,安进公司闪电般购入瘦素蛋白开发和销售权非常合理。安进公司赖以发家的的2个明星产品,人重组促红细胞生成素益比奥和人重组粒细胞集落刺激因子优保津,都属于基因工程蛋白分子。市场逻辑几乎与瘦素如出一辙。


三者都是人体的蛋白质分子,功能都在特定的疾病模型中出现下降。按照这个逻辑,益比奥和优保津也确实能分别治疗肾性贫血和化疗后白细胞减少症,安进公司自然希望瘦素可以治疗肥胖。


1996年2月,安进公司宣布,重组瘦素蛋白用于肥胖症治疗的临床申请得到FDA的批准,瘦素蛋白正式进入人体试验。


在美国,任何一个新药在进入市场销售前,都必须经历科学设计的临床试验和FDA专家的严苛审查。一般来说需要经历三个阶段所谓1、2和3期临床试验,确认人体安全性、代谢和动力学属性、以及有效性。整个临床试验过程一般需要数年时间,耗费数亿美元。


1997年6月,安进公司宣布一期临床试验胜利结束。新药的一期临床试验主要是证明药物的安全性,对药物的治疗效果并不是重点关注的内容。


165名参与临床试验的健康人被随机分为两组,在医生与病人不知情的情况下分别注射瘦素蛋白或安慰剂。“双盲”试验能够排除心理因素对医生或病人的影响,准确判断药物的真实效果。一期试验中,瘦素的安全性得到确认,更让安进公司感到欣慰的,是相当比例的健康人在注射瘦素后出现了明显的体重下降。


安进带着无限美好的憧憬开始了第二期和第三期临床试验,开始在肥胖症患者中测试瘦素蛋白的减肥效果。1999年10月,安进公司低调公开了瘦素临床试验的最终结果。二期临床研究发现,肥胖症患者注射瘦素后确实出现了短时间体重下降,但是该效果很快消失,患者体重持续反弹,瘦素对减轻肥胖症、以及肥胖相关的并发症毫无作用。在数个徒劳无功的临床试验尝试后,2006年安进公司将瘦素蛋白相关的药物开发和销售权出售给另一家生物技术公司Amylin。2011年3月,Amylin公司宣布提前终止瘦素蛋白相关产品的临床试验。


长达16年的公众狂欢和资本盛宴就此落幕。曲终人散后,人们不得不回头审视,神奇的瘦素分子为什么没有神奇?


三、瘦素不能减肥的必然性


1997年夏天,在瘦素基因被发现后不到两年,剑桥大学科学家证明瘦素基因缺陷会导致严重肥胖症。在临床工作中发现两名出现极端肥胖症儿童,这两名儿童的家族中也不断出现类似症状,遗传学分析清晰的显示,这是一类由于人类瘦素基因突变导致的严重遗传病,为“先天性瘦素缺陷症”。先天性瘦素缺陷症患者与ob小鼠是同样的疾病。


在之后几年,利用重组瘦素蛋白分子治疗这种先天性瘦素缺陷症的努力取得了成功。2002年,剑桥大学和美国NIH分别在两个独立进行的临床实验中证明,注射重组瘦素蛋白可以非常有效的治疗先天性瘦素缺陷症,患者的脂肪水平、肝脏功能、血脂水平、糖尿病症状等等都得到了全面的控制。作为药物,瘦素蛋白有效性毋庸置疑。


为什么在治疗更广泛意义的肥胖症时,瘦素的效果全无?必须正视的现实是,先天性瘦素缺陷症发病率极低,过去二十年,全球仅仅发现不到二十例。大多数肥胖症,都是其他内外因素导致的后果。一个简单的、也符合大众理解的诱因就是现代生活方式:摄食过量、高脂肪食物和运动减少。瘦素受体功能下降导致的瘦素抵抗才是问题的关键。


对于有机生命来说,在多变的环境中保持各种生理指标稳定性对于生命的生存异常重要。当饮食过量导致脂肪含量升高,血液中的瘦素分子随之上升,从而抑制食欲,降低脂肪含量。这个被称之为“负反馈循环”的调节机制能在自然史的绝大多数时间里把动物身体的体重和脂肪含量维持在一个合理的水平内。


如果身体制造和储存过量脂肪组织,血液中瘦素水平也随之上升到更高的水平。大量瘦素分子意味着对瘦素受体持久和高强度刺激,为实现新的平衡,机体面对持续刺激的一个习惯策略是逐渐下调这种反应强度。对肥胖导致的高瘦素水平分泌,机体逐渐产生“瘦素抵抗”,就是逐渐下调受体对瘦素的反应强度。


结果是虽然体内瘦素分子很多,但是瘦素的效应逐渐降低。当出现“瘦素抵抗”时,由于体内并不缺乏瘦素,补充瘦素就不可能发挥任何减肥的效果。相反正常人不存在这种“瘦素抵抗”的问题,所以在一期临床研究中反而发现这种效果,因为一期临床研究选择的研究对象是健康志愿者,不是肥胖患者。


同属“三高”的另外一种现代疾病,二型糖尿病,同样是出于类似原理的“胰岛素抵抗”。事实上,科学界在很早就预言了瘦素抵抗的存在。在弗里德曼克隆瘦素基因后不久,科学家们已经发现许多肥胖症患者的体内瘦素水平不但没有降低,反而异常升高。所以,瘦素作为神奇减肥药物的失败,在科学界并不是令人吃惊的坏消息。


因此。从某种意义上,瘦素的失败有着必然性。我们已经知道,瘦素本身调节食欲和体型的强大功能是建立在漫长进化史的基础上的,在长达千万年甚至数亿年的时光里,我们的祖先始终要面临周期性食物短缺和营养不良的挑战,对祖先来说,营养过剩是个过于奢侈的幻想。我们身体的调节机制,也正是在这种背景下诞生的。


在工业社会中,供应充足的食物、触手可及的美味诱惑、现代生活对体力劳动的需求降低,这一切都在全方位的挑战着形成于食品短缺时代的调节机制,而我们的身体还没有做好准备。而想用一种简单的小小蛋白质分子,一劳永逸的解决一整套生活方式对进化史的挑战,成功的可能性几乎为零。


在瘦素分子临床试验失败、“瘦素抵抗”被发现之后,科学家们和药物开发者们并没有放弃对瘦素的努力。许多科学家继续研究瘦素抵抗的机理,以期能够根据这些机理设计出逆转瘦素抵抗、使肥胖症患者重返健康的方法。


目前有数个“瘦素增敏药物”在制药公司的研发和临床管道中被检验,药物开发者们也期待通过增加患者对瘦素的敏感性,瘦素疗法能够起到有效的治疗效果。我们有理由感到乐观,因为面对“胰岛素抵抗”的患者,类似的胰岛素增敏药物已经取得了良好的疗效(例如罗格列酮、吡格列酮等)。


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