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肠道菌群与大肠癌的关系

人类肠道通常居住大约1千亿个细菌,近年来科学家对肠道菌群的生理功能和病理地位越来越重视,肠道菌与健康和疾病的研究已经很多,比较明确有关系的如肝癌、肥胖、代谢等,肠道菌对大肠癌的作用似乎是必然的,况且肠道菌在结肠炎的发生和发展过程中发挥重要作用,而结肠炎是大肠癌的重要危险因素。从研究证据来看,似乎没有那么简单,而且结果比较复杂。

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总体结论是,肠道菌群是大肠癌形成的重要条件因素,但炎症反应和其他致癌因素是重要的诱因。没有某些细菌不会出现大肠癌,但有这些细菌没有炎症反应也不会形成大肠癌。


研究人类肠道菌群健康功能的常用技术,是将人类和动物的肠道菌群移植给无菌小鼠,观察这些细菌对动物产生的影响。2010年,科学家采集4女2男的肠道菌样本,其中3名女性的消化道健康,另外3人有大肠癌。科学家将6人的肠道菌分别移植给无菌小鼠,然后观察能导致大肠癌的化学诱变剂对这些动物的作用,奇怪的是,移植来自大肠癌患者肠道菌的小鼠反而不容易发生大肠癌。密西根大学微生态学家Patrick Schloss说,结果十分诡异,难道大肠癌患者肠道菌有抗癌作用。


表型是生物学家的特殊嗜好,异常表型更能吸引科学家的研究兴趣。这一结果已经说明肠道菌群和大肠癌之间存在关系。加拿大多伦多大学免疫学家Alberto Martin说,现在已经有更多研究结果也说明这个联系,他的研究兴趣是关于肠道菌与宿主生物化学联系和大肠癌的关系。


理论和逻辑上,肠道菌群和大肠癌可能存在联系。肠道细菌主要定居在大肠内,癌症总是发生在大肠,很少发生在小肠,细菌生存的部位和癌症发生存在相关关系。过去10年,比较大肠癌和非大肠癌对照的肠道细菌,所有的生化分析结果都提示,肠道细菌和大肠癌存在联系。但肠道细菌在大肠癌发生发展过程中的具体作用仍然不清楚。


研究发现,大肠癌患者和健康人的肠道菌群不同,但不同研究之间结果相差悬殊,科学家难以确定大肠癌患者肠道菌群属于异常或微生态失调。常见的结果是发现大肠癌患者肠道菌群有高水平的梭菌属,梭菌属常见于健康人口腔,在肠道内比较少见。许多研究发现,大肠癌患者肠道内大肠杆菌水平也高于健康人。


佛罗里达大学微生物学家Christian Jobin说,大肠癌的发生常需要几十年,细菌类型的差异不一定是大肠癌发生的原因。


在动物实验中,科学家可对大肠癌从发生到形成肿瘤的整个过程进行示踪,但对人类开展这类研究很困难。2014年,密西根大学Schloss等报道,大肠癌、癌前病变和结肠健康者三类人的肠道菌群存在明显不同。肠道菌群结合其他风险因子如年龄、种族和体型BMI,可以提高大肠癌的预测准确度。


但大肠癌和菌群变化之间的因果关系并不清楚,美国堪萨斯大学Shahid Umar认为,回答这个问题难度很大。


肠道菌群能促进大肠癌发生的证据主要来自小鼠实验,例如Schloss将大肠癌小鼠的肠道菌群移植给无菌小鼠,然后给无菌小鼠用化学诱变剂处理,结果发现,来自大肠癌小鼠的肠道菌群比来自健康动物的菌群能让无菌小鼠发生的肿瘤更多更大。如果用抗生素杀死一些细菌,将不会诱导出肿瘤,提示肠道菌群是癌症发生的重要因素。因为这些存在促进癌症微生物的小鼠只要不用诱变剂处理也不会产生肿瘤,说明诱变剂也是肿瘤发生的必需条件。


为解释细菌和大肠癌的关系,科学家将目标限制在梭菌属、产聚酮肽基因毒素大肠杆菌和产毒脆弱拟杆菌三种细菌。这三种细菌增加肿瘤小鼠模型中容易形成大肠癌。当然也不是所有细菌都有促癌效应,Jobin小组发现给免疫缺陷小鼠接种大肠杆菌或粪肠球菌都会形成结肠炎,但只有接种大肠杆菌的动物会出现肿瘤。


接种大肠杆菌的动物如果没有产生炎症反应,则不会形成肿瘤,说明炎症反应是重要条件。Jobin发现,如果将肠道内炎症环境改变的大肠杆菌基因去除,则促癌作用消失,说明炎症是启动大肠杆菌促癌的诱因。根据约翰霍普金斯大学Cynthia Sears的研究,如果阻断IL-17抑制炎症,脆弱类杆菌也不在具有促癌效应。IL-17在其他器官肿瘤发生中也具有重要作用。这些动物实验结果说明,肠道细菌是大肠癌产生的重要因素,但不是唯一因素。


大肠细菌和大肠癌的密切联系,是否足以让我们常规进行清肠来预防大肠癌的发生,目前的研究没有这方面的证据。而且肠道菌群是维持机体健康的重要因素,我们似乎只有呵护,但不能进行强烈的干预手段,到底那种手段真正具有价值,也需要进一步深入研究。


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