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G蛋白β亚基(Gβ)作为E3泛素连接酶亚单位在靶向GRK2使之泛素化中发挥了非经典功能

来自复旦大学、北卡罗来纳大学教堂山分校、伊利诺伊大学的研究人员在新研究中证实,G蛋白β亚基(Gβ)作为E3泛素连接酶亚单位在靶向GRK2使之泛素化中发挥了非经典功能。这一重要研究发现发表在5月14日的《分子细胞》(Molecular Cell)杂志上。


复旦大学的熊跃(Yue Xiong)教授、雷群英(Qun-Ying Lei)教授和管坤良(Kun-Liang Guan)教授是这篇论文的共同通讯作者。熊跃教授的主要研究领域为肿瘤和干细胞周期调控、乳腺癌小鼠动物模式和蛋白泛素化。雷群英教授研究方向为Hippo-TAZ信号通路,肿瘤代谢,蛋白质翻译后修饰调控机制及其生理病理效应等。管坤良教授则主要从事细胞生长调节及肿瘤细胞生物学的信号转导研究。


G蛋白偶联受体(GPCR)是一个庞大的跨膜蛋白家族,大约有八百个成员。这些蛋白位于细胞表面,负责识别和结合特殊的信号分子(配体)。GPCR的细胞外部分与配体结合之后,会将信号传递到细胞内部,然后G蛋白将信号放大并通过一系列生化反应激活细胞应答。上述过程对于细胞的正常功能是至关重要的,发生一点小故障就可能引起严重的疾病。


正因如此,GPCR成为了现代药物开发中最重要的靶标,目前临床上超过三分之一的治疗药物都是靶向GPCRs——包括过敏症和心脏药物,针对中枢神经系统和抗抑郁的药物。2012年的诺贝尔化学奖颁给了“G蛋白偶联受体”研究领域做出杰出贡献的三位科学家。


异三聚体G蛋白在信号转导中具有重要的作用。在GPCRs经典信号中,异三聚体G蛋白通过与上游偶联蛋白GRCR以及下游效应器蛋白质(Effector)的作用把细胞外信号传到细胞内,进而感知和响应外界环境变化。异三聚体G蛋白由三个亚基:Gα、Gβ和Gγ组成。其中Gα是鸟嘌呤核苷酸结合蛋白,Gβγ为二聚体,初始状态时Gα与GDP结合,并与Gβγ形成三聚体。当GPCR接受外界刺激时,异三聚体G蛋白被激活,Gα亚基释放GDP然后与GTP结合,同时Gα亚基与Gβγ二聚体相分离分别作用于自己的下游效应器蛋白,进而细胞对外界刺激产生一系列变化。


在这篇新文章中研究人员报告称,发现Gβ与DDB1结合,通过DDB1-CUL4A-ROC1泛素连接酶Gβ2靶向GRK2使其发生了泛素化。GPCR激活可导致PKA介导DDB1的Ser645位点磷酸化,使得DDB1与Gβ2分离,这可以致使GRK2蛋白质增加。删除Cul4a可引起雄鼠心脏肥大,而删除一个Grk2等位基因则可部分挽救这一效应。


这些研究结果揭示了Gβ作为泛素连接酶组件发挥的一种非经典功能,以及GPCR信号负反馈调控的一种新机制。


原文链接:A Non-Canonical Function of Gβ as a Subunit of E3 Ligase in Targeting GRK2 Ubiquitylation


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