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细胞周期蛋白E的过度表达引发癌症

Cell子刊《Current Biology》发表美国斯克里普斯研究所(TSRI)的科学家进行的一项新研究发现:一种关键蛋白——称为细胞周期蛋白E(cyclin E),如果太多,就会减慢DNA复制,并在细胞分裂时引入潜在有害的癌症相关突变。


一个好蛋白变坏


一个细胞在分裂成两个完全相同的子细胞之前,必须复制其DNA。每一轮的细胞分裂都伴随有DNA复制错误的风险——有些区域可能被复制、删除或出故障的可能性。


在正常细胞中,cyclin E可结合并激活一种酶——Cdk2,其开始DNA复制过程。细胞只需要适量cyclin E就能正常分裂。不幸的是,一些基因突变可导致细胞中产生过多的cyclin E。


Reed和TSRI的同事最初发现了cyclin E,Reed实验室以前的研究表明,异常高水平的cyclin E与染色体不稳定有关,从而使得细胞分裂时染色体更有可能获得更多突变。研究人员发现,cyclin E经常在肿瘤细胞中过度表达,这种过度表达与乳腺癌患者的生存率下降有关。


在这项新的研究之前,科学家们并不知道,cyclin E究竟如何将染色体不稳定和错误引入到DNA中。


DNA“拉锯战”


研究人员通过比较正常人乳腺细胞和被诱导过度表达cyclin E(与一些乳腺癌细胞中看到的水平相同)的人乳腺细胞,研究了cyclin E的作用。


在TSRI研究助理Leonardo Teixeira带领的一项实验中,研究人员发现,在cyclin E 失控的细胞中,DNA复制的时间明显较长。事实上,这些细胞似乎在DNA被复制之前就进入细胞分裂的下一阶段。有趣的是,他们发现,染色体上一小部分非常特殊的区域经常不能完全复制。


然后,研究人员在细胞分裂过程后期筛查了cyclin E失控的细胞,以发现错误,此时原始细胞开始分离成独立的子细胞。通过观察荧光蛋白标记的染色体,他们发现, cyclin E失控的细胞其子细胞的染色体,在没有完成复制的地方粘在一起。


Reed说:“你可能看到一场拉锯战正在进行。这将导致其中一条染色体脱离或两条染色体各到一边去。”研究人员发现,异常DNA把子细胞“桥接”在一起——他们甚至看到细胞中有大块的染色体块扯下,漂浮在附近。在这些异常分裂发生后, 在cyclin E失控的细胞中,有三分之一的细胞在特定区域表现出DNA缺失,之前这些区域被确定为在细胞分裂前趋于无法完成复制。


与癌症的联系


接下来,研究人员研究了“cyclin E失控的细胞中DNA缺失所导致的遗传不稳定性,如何可能导致癌症”。


有趣的是,许多具有DNA缺失的位点,其中的DNA已知很脆弱或难以复制。


使用肿瘤DNA序列数据库,他们发现,在他们细胞学研究中所确定的16个DNA区域中,有6个在乳腺肿瘤中表现出损伤,可能与cyclin E的过度表达直接相关。在cyclin E失控的细胞中,普遍受损的一个区域,甚至与一种白血病(称为混合谱系白血病)中一个常见的错误区域相匹配,cyclin E已经被证明是这种疾病的一个促成因素。


这项工作提出了一个尚待解答的问题:细胞如何能在所有染色体被完全复制之前进行分裂。人们曾经认为,存在某种“检查点”,可防止此类事故的发生。Reed认为,这些未完成复制的区域足够小,因此能绕过细胞“检查点”,在这样的情况下保持细胞分裂,并积累潜在有害的突变。


Reed说,他们研究团队下一步将对经受cyclin E过表达伤害的细胞,进行基因组测序,以完全理解这些缺失如何引发了癌症。


原文链接:Co-transcriptional DNA and RNA Cleavage during Type III CRISPR-Cas Immunity


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