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美科学家揭示老年痴呆症蛋白的分子结构

《Nature Structural and Molecular Biology》杂志发表美国伊利诺伊大学(UIC)的研究人员揭示关于老年痴呆症病情相关的Aβ42蛋白的分子结构的研究。


β-淀粉样蛋白(Aβ),39-43个氨基酸组成,是大脑皮质老年斑的主要成分。可溶性二聚体可以有效削弱突触结构和功能。这种二聚体是最小的突触毒性物质,是引起阿尔茨海默病的重要物质。


APP序列断裂形成的Aβ是一种未确定功能的跨膜糖蛋白。APP可以被α-, β-γ-蛋白酶分解;Aβ由β-蛋白酶和γ-蛋白酶的连续作用分解产生。γ蛋白酶产生Aβ的C端,切断在APP跨膜区然后可以产生大量39-43个氨基酸的残基亚型。最常见的残基亚型是Aβ40和Aβ42。两者之中,Aβ40更为常见,但是Aβ42与病情更相关。早发阿尔茨海默病被记录到Aβ42增加,这与APP的变化有关。


UIC化学教授Yoshitaka Ishii指出,弄清淀粉样纤维中Aβ42蛋白的物理结构,是了解“它是如何折叠不当,并聚集为有毒斑块”的关键所在。


Ishii和他的同事们发现,在淀粉样纤维中的Aβ42蛋白,会形成三平面结构(称为β板片),它们以一种“S”型互相来回翻转板片。他们还发现,蛋白质上的最后一个氨基酸可在第一次S型翻转时,与一个氨基酸形成一种“盐桥”,从而使结构稳定。盐桥是带正电荷和负电荷的分子或一个分子各部分之间的一个键。


Aβ42的三维结构明显不同于Aβ40——化学性质相似、更丰富的一种蛋白质,也与阿尔茨海默病有关。Aβ40缺乏最后一个氨基酸,这个氨基酸携带形成盐桥所需的负电荷。


Ishii说:“这就解释了为什么Aβ42不与Aβ40相互作用,或将其招募到对神经细胞有毒性的斑块中。”


Ishii说:“Aβ42的结构特点和折叠表现,对阿尔茨海默病及其他神经退行性疾病的淀粉样蛋白蔓延,提供了一个新的视角。我们所设计的针对Aβ40的药物,可能对毒性更大的Aβ42蛋白不怎么有效。”


Aβ42蛋白的化学性质——尤其是它极端的厌水,为化学家和结构生物学家提出了一个严峻的挑战。Ishii说:“有许多实验室一直致力于这一问题,我的研究生Yiling Xiao阐明了它的结构,我对这项工作感到非常自豪。”


原文链接:Aβ(1–42) fibril structure illuminates self-recognition and replication of amyloid in Alzheimer's disease


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