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淋巴细胞是如何参与炎症反应?

炎症反应一般由血管化组织的损伤引起,它能够通过清除微生物,愈合伤口实现机体的稳态控制。然而,不受控制的炎症反应也能够引发机体的病变。因此,我们需要对炎症反应中的信号传导机制有系统的了解。然而,最大的难题在于炎症组织内部的信号错综复杂,牵一发而动全身,所以要想从中找出某一条清晰的线索是比较困难的。

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对于中性粒细胞相应炎性刺激的迁移过程,McDonald等人对其中的每一步都做了详细的研究。首先,他们利用活体成像技术实时地观察了组织受损的小鼠的免疫反应。他们对小鼠的肝脏表面做了高温刺激使其发生坏死性凋亡。他们发现中性粒细胞在损伤发生后的一个小时之内就迁移到了炎症反应部位。第一眼看上去,炎症反应部位像是均质化的,上面既有活细胞也有死细胞


好像中性粒细胞没有选择反应对象的余地。然而这个看上去均质化的部位含有非常复杂的细胞因子,它们能直接或间接作用于中性粒细胞。在炎症部位,受损的细胞会释放一类可溶性的分子,叫做damage-associated molecular patterns (DAMPs)。DAMP包括ATP,甲酰化多肽,热休克蛋白(HSP),染色质,半乳糖凝集素等。


周围的巨噬细胞可以以多种方式响应DAMP的信号,比如通过释放趋化因子来进一步扩大炎症反应的强度。最终这一效应导致血管表面高表达用于吸附淋巴细胞的粘附性分子。在粘附分子的的作用下,淋巴细胞越过血管的屏障,到达受损的组织附近。一些粘附分子在此过程中起了重要的作用,比如beta-2 integrin在减慢淋巴细胞在血管中的流动速度,提高其粘附几率的作用。趋化因子一方面可以用于激活淋巴细胞,另一方面也能通过形成化学浓度梯度吸引淋巴细胞向指定的部位迁移。


之后,作者通过遗传学或药物阻断的方式详细地分离了在中性粒细胞迁移过程中的各类信号。对于DAMP来说,死亡细胞释放的ATP是一类关键信号,它能够激活局部巨噬细胞的嘌呤能受体,激活胞内的NLRP3炎症小体以及促进IL-1beta的分泌。IL-1beta能够促进血管表皮细胞表达粘附性分子ICAM-1,从而增强MAC-1介导的对中性粒细胞的粘附作用。之后,被粘附的中性粒细胞沿着窦状血管爬附,同时受到趋化因子浓度梯度的吸引向坏死区域移动。这一信号依赖于中性粒细胞表面的趋化因子受体CXCR2。


尽管炎症部位产生很多的趋化引起浓度梯度,然而中性粒细胞却只对其中很少的一些有反应,而且随着向目标位置不断移动,中性粒细胞所偏好的趋化因子也会发生转变。这个问题至今没有明确的解释。其中一个可能是:在早期的迁移过程中,中性粒细胞主要受到局部巨噬细胞分泌的炎症信号影响,而在到达“边境”区域时,中性粒细胞主要靠自身的受体感应外界的甲酰化多肽知道其迁移。


作者认为,在不同的损伤类型,不同的组织,不同的时间,不同的淋巴细胞(包括中性粒细胞)的迁移所受到的信号都是特异的。因此,对这些信号的清晰分类能够帮助治疗各类型的炎症损伤性疾病。


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