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Cell子刊:干细胞分化的关键信号通路

干细胞可以分化成为任何类型的细胞,人们一直希望能够利用这一点生成替代性的组织,对中风和其它疾病进行治疗。日前科学家们揭示了干细胞分化的关键一步,为再生医学研究提供了宝贵信息。


干细胞生长成为特定的成熟细胞,需要两个关键的细胞通路,Wnt和Activin。不过人们并不清楚这些通路是如何共同起作用的。Salk研究所的研究团队在四月三十日的Molecular Cell杂志上发表文章,详细阐述了Wnt和Activin通路的相互影响。这项研究不仅可以帮助人们改善干细胞治疗,还有助于进一步理解与这些通路有关的癌症。举例来说,绝大多数结肠癌中存在Wnt信号的异常激活。

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“我们发现这两个通路的作用机制是互补的,共同启动干细胞分化所需的两百个基因,”文章的资深作者Kathy Jones教授说。这些基因是促使干细胞分化成为特定组织的第一步。


研究显示,Wnt可以调动细胞机器,开始拷贝和激活基因。而Activin会提高这些细胞机器拷贝基因的速度和效率。Wnt本身可以使发育基因的表达增强20倍,而进一步的Activin处理可以将信号提升到150倍以上,Jones说。此外研究人员还发现,Wnt和Activin信号的顺序也很重要,Activin只有在Wnt信号存在的情况下才能够激活这些基因。


“Wnt负责开头,而Activin负责扩大信号,”文章的第一作者Conchi Estarás说。“这两个不同的通路通过不同的机制,彼此协作激活同样的基因。”“这项研究使我们能够更深入的理解干细胞分化,”Jones补充道。“理解这些细节很重要,可以帮助我们优化干细胞治疗的方案和效率。”


进一步研究表明,Wnt和Activin通路还关联着控制组织生长和器官大小的第三条通路,这个通路的核心蛋白是Yap,它能特异性作用于被激活的基因,抵消Activin的影响。


“Activin和Yap的对立出现在转录后期的延伸阶段,”Jones说。“之前我们对正常或癌细胞中的信号网络并不了解,尤其是影响转录延伸的信号传导。”


癌症中的Wnt和Activin信号与干细胞不同。在90%的人类结肠癌中Wnt启动得特别早,而Activin异常与许多癌症的转移有关。


“许多人致力于在转录基础上抑制Wnt通路,对抗多种类型的肿瘤,”Estarás说。下一步,研究人员希望在肿瘤细胞中分析这些信号通路之间的关联。


原文链接:SMADs and YAP Compete to Control Elongation of β-Catenin:LEF-1-Recruited RNAPII during hESC Differentiation


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