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Cell子刊:miRNA研究新发现

上海交通大学、中科院和康奈尔医学院的研究人员证实,癌症相关成纤维细胞中miR-149的表观遗传沉默介导了肿瘤微环境中的前列腺素E2 (PGE2) /白细胞介素-6 (IL-6)信号。


这一研究发现发表在4月28日的《细胞研究》(Cell Research)杂志上。上海交通大学的朱正纲(Zheng-Gang Zhu)教授、刘炳亚(Bing-Ya Liu)研究员和中国科学院遗传与发育生物学研究所的许执恒(Zhi-Heng Xu)研究员是这篇论文的共同通讯作者。


肿瘤间质是由细胞外基质和包括成纤维细胞和炎性细胞在内的各种细胞组成。其中癌症相关成纤维细胞(CAFs)在促进肿瘤生长、侵袭和血管发生中起着至关重要的作用。人们通常认为CAFs源自与肿瘤细胞密切接触的正常成纤维细胞(NFs)。促炎症基因表达增高是维持CAFs特征的必要条件。另一方面,肿瘤细胞可以诱导成纤维细胞转化适应肿瘤微环境,与肿瘤细胞共同进化促进恶性肿瘤。


CAFs和肿瘤细胞可通过生长因子和炎症因子进行通讯。一些炎症信号通路正成为阻断肿瘤细胞和CAFs之间这种通讯的高度有前景的靶点。其中,在转化上皮细胞中发现的COX-2/ PGE2信号通过增加肿瘤起始细胞(Tumor-Initiating Cell, TICs)以这种独特的方式促进了肿瘤形成。过表达的COX-2足以在转基因小鼠模型中诱导肿瘤形成,并且有人认为它是通过生成PGE2来发挥促肿瘤效应。PGE2通过刺激血管生成,抑制凋亡,提高侵袭,以及调节炎症和免疫反应促进了肿瘤形成。除了肿瘤细胞之外,成纤维细胞也导致了间质PGE2水平增高。尽管对于COX-2/PGE2信号在肿瘤形成中的作用已开展了广泛的研究,当前研究人员对于肿瘤细胞和成纤维细胞之间这种通讯的潜在机制仍不是很清楚。


在成纤维细胞中PGE2水平增高可以诱导炎症因子IL-6。IL-6作为一种重要的介质参与了CAFs和肿瘤细胞之间的这种串扰。不同于PGE2,CAF生成的IL-6有可能主要是在癌细胞微环境中发挥作用。肿瘤细胞的存在促进了CAFs释放IL-6。近期的研究结果表明,IL-6还可以促进PGE2生成,表明IL-6信号是癌细胞中COX-2/PGE2信号通路激活的必要条件。因此,有可能有一个PGE2-IL-6正反馈环参与了肿瘤细胞和基质之间的串扰。


一些miRNAs的异常调控与肿瘤发生和癌症中的成纤维细胞重编程有关联。但当前大多数的研究都是将焦点放在肿瘤细胞中的miRNAs、它们的异常表达和靶基因上,而在肿瘤组织中不发生改变的一些miRNAs常常被忽视。近期有研究报道,在子宫内膜癌、膀胱癌、乳腺癌和卵巢癌中有一些miRNAs在CAFs异常表达。miRNAs的异常调控可通过改变CAF靶基因的表达来促成它们的促肿瘤能力。


尽管肿瘤组织是由不同的细胞类型组成,但CAFs只在其中占很小一部分。在整体组织分析中往往会错过这些细胞中的基因或蛋白质异常调控。CAFs中少有遗传突变,表明可能存在其他活化的基因调控途径。对乳腺癌的基质细胞进行全基因组分析表明,一些表观遗传改变有可能是CAFs中的主要调控机制。因此,有可能CAFs中的miRNA表达改变通过微调PGE2信号,来协调了CAFs和肿瘤细胞之间的互作。


在这篇新文章中研究人员证实,miR-149连接PGE2和IL-6信号介导了胃癌中肿瘤细胞和CAFs之间的串扰。miR-149可通过靶向IL-6抑制成纤维细胞激活,而在胃癌的CAFs中miR-149表达受到显著抑制。在体内外实验中他们证实,miR-149可以负调控CAFs以及它们对胃癌形成的影响。CAFs以一种miR-149-IL-6依赖性方式促进了上皮间质转化(EMT)和胃癌细胞的干细胞样特性。除了IL-6之外,研究人员还揭示出PTGER2/EP2是成纤维细胞中miR-149的另一个潜在靶标。此外,幽门螺旋杆菌感染 可以诱导COX-2/PGE2信号并促进PGE2生成,导致CAFs中miR-149超甲基化并增加IL-6分泌。


这些研究结果表明,在胃癌中miR-149介导了肿瘤细胞和CAFs之间的串扰,并突显了在间质细胞中干扰miRNAs来改善癌症治疗的潜力。


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