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JPR: 给你讲述发生在弓形虫上神秘的修饰

蛋白质翻译后修饰(PTM)是一种动态的、可逆的蛋白质化学修饰,它在蛋白质加工和成熟过程中起着重要的作用。越来越多的研究表明赖氨酸琥珀酰化修饰作为更能实质性改变蛋白质的化学性质的修饰,例如改变蛋白生理PH条件,进而促进基质蛋白的结构和功能的调整。然而目前寄生虫的琥珀酰化相关研究尚属空白,这引起了研究人员的兴趣。而作为单细胞真核生物弓形虫可以导致人体患弓形虫病的寄生虫已经导致全球有接近30%人口被感染,被研究人员广泛关注所以被作为实验对象。


该研究利用琥珀酰化抗体(PTM Biolabs)亲和富集LC-MS/MS技术在弓形虫中共鉴定到147个琥珀酰化修饰蛋白质,425个琥珀酰化位点。通过生物信息学分析研究人员首次发现5个独特的琥珀酰化氨基酸序列motif。同时揭示了琥珀酰化修饰在弓形虫生理活动中的重要性,发现弓形虫中琥珀酰化修饰与乙酰化修饰相互交盖。

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总之,本研究通过高通量蛋白质修饰谱分析方法,全面了解弓形虫的琥珀酰化修饰谱及功能分析。为了解弓形虫和其他顶复亚门动物的代谢合成提供了新思路。


说到弓形虫,人们可能会首先想到猫咪,以及这种寄生虫给孕妇带来的风险。而实验室研究表明,这种小小的寄生虫或许能激发免疫系统,在未来的癌症治疗中大显身手。


弓形虫(Toxoplasma gondii)是一种单细胞寄生虫,它们在猫咪的肠道里活得最开心,但在其他温血动物中也同样能存活。在世界各地都可以看到弓形虫的身影,它们会影响到世 界上三分之一的人口。大多数人在感染弓形虫时都没有什么明显的症状,不过也有人会出现类似流感的病症。然而,在免疫系统出现缺陷的人当中,它也可能引起严 重的感染。


弓形虫:天然抗癌剂?


健康的免疫系统会对入侵体内的弓形虫产生积极的响应,而这种免疫反应与对抗肿瘤所需的免疫反应有相似之处。


"从生物学角度来看,这些寄生虫为我们找到了一种刺激产生对抗癌症的免疫反应的途径。"达特茅斯盖泽尔医学院微生物与免疫学教授大卫?布齐克(David J. Bzik)这样说到。


在对弓形虫做出反应时,机体会产生自然杀伤细胞(natural killer cells,NK细胞,是人体固有免疫系统的一部分,因其非专一性的细胞杀伤作用而得名)和细胞毒性T细胞(T淋巴细胞的一种,即CD8+T细胞,具有细 胞杀伤作用,可消灭受感染的细胞),这些免疫细胞也可以对抗肿瘤细胞。肿瘤可以抑制体内的免疫防御反应,而如果引入弓形虫,则可以起到激发免疫系统的作用。


"这和其他以微生物为基础的免疫治疗策略截然不同,"高级研究员芭芭拉?福克斯(Barbara Fox)表示。"我们的弓形虫突变株可以重新启动免疫系统,依靠它们自然的力量来清除肿瘤细胞。"


把弓形虫变成"癌症疫苗"


当然,直接向癌症患者注射弓形虫自然不够安全,因此布齐克和福克斯等人便制造了"cps",一种用于免疫治疗的癌症疫苗。基于这种寄生虫的生化代谢 途径,研究者们破坏了弓形虫体内的一个基因,由此获得了一种可以在实验室生长,但在动物和人体环境中都无法繁殖的品种(尿嘧啶营养缺陷型)。即使在免疫缺 陷的宿主当中,cps也同样适用。


"侵袭性肿瘤往往就像高速移动的失控列车。Cps则是非常微小但强力的英雄,它可以抓住列车,停住肿瘤进展的脚步,并且使它们缩小直至消失。"布齐克这样说。


实验室研究取得初步成功


在已发表的实验室研究中,来自盖泽尔医学院的研究者在小鼠模型中测试了cps对极具侵袭性的黑色素瘤和卵巢癌的效果,结果发现这种免疫疗法带来了意想不到的高生存率。


"cps带来了令人惊讶的对抗癌症的效果,"布齐克说,"它用独特的方式沟通了肿瘤与免疫细胞,打破了癌症对免疫系统的压制。"


前途光明的个体化癌症免疫疗法


这种对抗癌症的新武器还可以为特定的患者量身定制。"在将cps疗法转化到临床应用的过程中,我们设想它会被引入到从患者体内分离的细胞中,然后这些携带着cps的'特洛伊木马细胞'会被重新输送到患者体内,产生对抗肿瘤细胞的免疫反应,并预防复发。"布齐克说。


福克斯和布齐克表示,在cps离开实验室进入临床之前,还有很多研究需要进行。他们正在研究cps的作用机制和分子靶点,来更好地解释它究竟是如何发挥作用的。


"利用cps进行癌症免疫治疗给新的癌症治疗带来了难以置信的希望。" 布齐克说。


注意:这一结果不代表养猫/感染弓形虫能预防癌症,日常生活中还是要预防弓形虫感染的哦


弓形虫依靠其独特肌动蛋白的滑行运动形式,几乎能够感染所有的有核细胞,滑动是跨越生物屏障与入侵宿主细胞以及从宿主细胞出来的主要运动方式。


Plattner等人的最新研究表明,弓形虫中的Profilin蛋白是肌动蛋白动力的调制器,它是调节寄生虫动力的关键蛋白,同时又是Toll样 受体激动剂,刺激白介素-12产生和调节宿主先天免疫反应。封面图片显示了虫空泡在成纤维细胞含有复制弓形虫速殖子。这种寄生虫主要表面抗原SAG1已经 被抗体染色,表现为红色。


顶配位寄生虫显示出肌动蛋白依赖型的滑行运动,这种滑行运动是跨越生物屏障与入侵宿主细胞的关键。其中肌动蛋白聚合的主要贡献者是 Profilins蛋白,而弓形虫拥有可以被宿主先天免疫系统中Toll样受体11(TLR11)识别的Profilin蛋白。Plattner等人通过 一系列巧妙的方法干扰弓形虫Profilin蛋白的相应基因,让Profilin蛋白无法在细胞内生长,而必须通过滑行运动入侵宿主细胞,然后从宿主细胞 出来,对实验小鼠产生毒性。


研究发现,缺乏Profilin蛋白的寄生虫不能在胞外诱导依赖型TLR11的产生,也无法刺激胞内防御性的宿主细胞因子白细胞介素-12产生 TLR11。因此,Profilin蛋白可以使宿主细胞从两方面感染弓形虫,也就是说,Profilin就像细菌的鞭毛一样,在为寄生虫的滑行运动提供动 力的同时,还是宿主细胞先天免疫系统识别的微生物配体。


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