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资深一线研发人员揭秘:生物类似药研发步步惊心!

2014年12月,CFDA颁布了《生物类似药研发与技术指导原则(征求意见稿)》;2015年3月,颁布了《生物类似药研发与技术指导原则(试行)》(以下简称“指导原则”)。在此背景下的近半年来,业界对生物类似药的关注势头一直不减,市场反响热烈,甚至在3月底CDE举行的生物类似药研发与评价专题研讨班上出现“一票难求”的景象。


监管部门出台此指导原则,对生物类似药的研发具有极大的指导意义。那么,企业是否就可以高枕无忧、一往无前、一窝蜂地闯进生物类似药的研发浪潮中呢?生物类似药是不是企业的蓝海呢?


生物类似药的研发风险高、投入大,市场前景极不确定。


细究指导原则:步步惊心


虽然生物类似药有明确的靶点和清晰的作用机制,避免了原研药物研发方向的不确定性,但要保证两者的相似性,其中的难度也是非常巨大的,要有深厚的技术储备,并投入很高的成本。


新颁布的指导原则中有四大原则:逐步递进原则、比对原则、相似性原则和一致性原则。其中,相似性原则是生物类似药研发的终极目标,其他三个原则都是为之服务的。


这四大原则概括起来就是一句话:在整个生物类似药的研发过程中,与参照药的比对贯穿始终(比对原则),研究中所采用研究方法和技术与参照药采用的应保持一致(一致性原则),药学、非临床和临床的研发是一个逐步递进的过程,只有前面取得相似性的结论,后面的研究才能继续相似性评价(逐步递进和相似性原则),真可谓步步惊心。


还有一个很重要的原则也需要关注:个案化原则,也就是case by case,没有一个针对所有生物制品的标准或者思路去推而广之,这也增加了研发的难度。


逐步递进原则不但贯穿于药学、临床前和临床研究中,而且在各个专业里也是如此。药学中,通过对不同批次原研药的研究,建立原研药的关键质量属性清单(原研厂家不可能提供,即使能查到,也需要验证),从而制定出生物类似药的工艺、生产、质量等各种参数指标和方法,建立风险评估体系及相似性评价标准。而临床研究中,首先需要进行PK比对研究,然后进行PD或者PK/PD比对研究,最后进行临床有效性研究。


当然这三块研究并不是必须全部进行,需要遵循个案化原则,也许某个品种可以只做PK/PD研究,豁免后面的临床有效性研究。药理学研究的相似性评价毫无疑问是等效性设计;但临床有效性的相似性评价既可以等效性设计,也可以非劣设计。


在某个专业的某一个步骤出现不相似,我们就有可能需要增加额外的工作去证明其相似性;如果差异很大,那么我们的研发就可能前功尽弃,先期的巨额投入恐怕就会打水漂。如果出现这种情况,是否可以重新按照新药去做呢?恐怕很难。


前景:巨额投入+巨大风险


一般来说,3.1的化药研发成本可能是在500万元左右,那么生物类似药呢?曾经有业内人士测算,一个生物类似药的研发成本起码是1亿元人民币,其中参照药的购买就将是一笔非常巨大的投入,占到整个成本的70%左右,甚至会出现拿着钱无法买到足够参照药的情况。当然指导原则也告诉我们“对不能在国内获得的,可以考虑其他合适的途径”,临床前研究用的参照药可以在全球各地采购,但指导原则也明确指出“临床比对试验研究用的参照药,应在我国批准注册”。


另外,根据注册法规,生物制品进入Ⅱ期后的临床试验用药必须是在自己的生产线上生产出来的。这就意味着进入临床后就要开始建厂房和相关生产线,进行GMP认证。这也将是一笔巨额投入。


生物类似药上市后的药物警戒计划,也是有别于化药仿制药的一个地方,同样需要投入比较大的成本去开展安全性和免疫原性评价。


当然,生物类似药也有有利的地方。如果能做好适应症外推就可以节省很多投入,这也需要在临床有效性比对研究中慎重选择适应症和研究人群。但是,适应症外推有个重要原则,就是只能外推至作用机理及靶点相同的适应症。指导原则指出,说明书的内容原则上应该与参照药相同,这一点也是有利于生物类似药的,有利于上市后的市场推广。


然而,生物类似药的研发风险和投入仍远远高于化药仿制药。与生物原研药相比,生物类似药的优势在于确定性;但是,由于从头到尾需要和参照药进行比对,具有不同于原研药研发的难度和风险,生物类似药的价格优势将十分有限。因此,即便在生物原研药专利到期后,生物类似药要想像化学仿制药那样以价格优势取胜,将是十分困难的。近期多篇文章分析了化药首仿的市场情况——不尽如人意,类似情况在生物类似药发生将是大概率事件。


生物类似药在研发销售中除了面临原研药的各种挑战外,还面临着另外一类药的挑战:对原研药一级氨基酸序列有意识做了改动,不走生物类似药路径申报和研发。其风险收益比暂时无从得知,一切都只能等待市场检验。


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