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Cell特辑:从基因组到代谢组学——癌症标记物的进展

“Cell Press Selections”是由Cell出版社推出的一份推荐文章集合手册,主要介绍某个生命科学研究领域最新的进展及突出成果。相关特辑内容包括研究论文,评论性文章以及snapshots,涉及了同一领域的方方面面,更为重要的是这些文章由赞助商赞助,可以免费获取。


癌症生物标记物是指由肿瘤细胞直接产生或由非肿瘤细胞经肿瘤细胞诱导产生的物质。对于肿瘤标志物的检测可对肿瘤存在、发病过程及预后作出判断。Cell杂志通过四篇文章介绍了这一研究领域的最新进展,囊括了从基因组到代谢组学,以及细胞表明标记物的多项内容。


癌症预防与治疗的一大挑战就是早期诊断与有效干预,找到某种生理状态下的细胞,生化或者分子变化将能作为标记,检测和评估生物进程,比如说当正常细胞转变为癌变状态时,生物标记物就能发出关键的分子信号,用于诊断,预后以及研发更有效的治疗方法。


SnapShot: Non-Small Cell Lung Cancer


通过开发靶向癌症特异基因突变的药物,近年来非小细胞肺癌(NSCLC)的诊断和治疗发生了重大的变革。对肺癌活检组织的体细胞突变常规基因测试正成为提供最佳患者医疗护理的标准。确定特异的突变例如EGFR和ALK为使用FDA批准的靶向治疗提供指导,有可能使临床获益。发现其他的基因突变也可以引导患者和医生朝新靶向药物的临床试验做出努力。


许多目前还正在开发当中的治疗方案主要是靶向激活的受体酪氨酸激酶(PTKs)或相关下游信号通路,尤其是RAS-RAF-MAPK和PI3K-AKT信号通路。在这篇文章中附列的信号通路图解汇集了当前NSCLC中的靶向蛋白,所附图表列出了已获FDA批准或正在积极开发的靶向治疗方案。还有大量的临床试验目前正在开展,评估包含特异突变的癌症最佳特异靶向信号通路(单独或联合)。


活化EGFR突变位于酪氨酸激酶域,可导致组成性的EGFR信号。EGFR突变激活的PI3K-AKT 和 RAS-MEK-ERK信号对癌细胞的生长、生存和迁移起至关重要的作用。最常见的激活突变是19号外显子的框内缺失(in-frame deletion)同突变和858密码子的一个错义突变(导致精氨酸被亮氨酸取代,L858R)。带有EGFR突变的肺癌EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)高度敏感。当前,EGFR突变的基因型筛查常被用于筛选患有IV期NSCLC、一线治疗方案为接受EGFR TKIs治疗的患者。目前的研究重点集中在延长反应持续时间,找到有效的途径靶向在疾病进程中形成的耐药机制。最常见的耐药机制就是EGFR T790M突变,存在约50%的耐药肿瘤中。此外还有一些其他的例如MET扩增,PIK3CA突变以及向SCLC转化也曾得到描述。


The Genetic Basis for Cancer Treatment Decisions


目前越来越多的有关癌症突变研究成果,以及研究发现的,可能靶向的变化了的基因或者途径,促进了个体癌症治疗的发展。随着在癌症遗传学机制,技术,以及治疗方法方面的发展,由推断式临床决策,发展到基于机制证据的临床决策的时机可能已经到来了,虽然在癌症治疗决策中验证整合基因组学,过于广泛和复杂,但是现在无论是科学上,还是道德上,我们都迫切需要个体癌症医疗,尤其是考虑到目前癌症越来越高的发病率。


在2008年,国际癌症基因组协会在英国伦敦正式成立。该协会计划开展一项与人类基因组计划具有同等重要意义的癌症研究计划,集世界各国和地区的科学家之力,绘制完整的人类癌症基因图谱。


按照计划,国际癌症基因组协会将对50种癌症分别展开研究。在每种癌症研究中,提取500名这一类型癌症患者的癌细胞,并对其中的基因进行测序,然后将结果与健康细胞基因的编码作比对,以确定究竟是哪些变异基因真正导致了癌细胞的形成和扩散,哪些变异基因是偶发的。


随着这些年癌症基因组学的发展,癌症遗传学机制,特别是癌症与DNA变异间清晰的脉络关系,越来越清晰的呈现在科学家的眼前。而且更为重要的是,随着近年来基因组测序技术的发展,个人基因组测序服务也成为了可能。


Control of Nutrient Stress-Induced Metabolic Reprogramming by PKC in Tumorigenesis


癌细胞需要食物来维持生存和生长。它们非常擅长获取食物,即便是在营养物质匮乏之时。许多的科学家一直试图通过夺取它们最喜爱的食物——葡萄糖来杀死癌细胞。不幸的是,这种治疗方法不仅无法发挥作用,事与愿违,缺乏葡萄糖的肿瘤实际上变得更具侵袭性。


斯坦福-伯纳姆医学研究所的研究人员发现一种名为PKCζ的蛋白质导致了这种矛盾现象。研究表明,只要癌细胞正在生成PKCζ,葡萄糖耗竭疗法就有可能对抗肿瘤。


尽管大多数的癌细胞都喜欢葡萄糖,缺失PKCζ的肿瘤在缺乏这一营养物质的情况下甚至能够更好地生长。利用人类肿瘤样品和结肠癌小鼠模型,Moscat和研究小组确定了这种无糖生长矛盾现象的原因:PKCζ缺陷肿瘤能够重编程它们的代谢,转而利用另一种营养物质——谷氨酰胺。


没有PKCζ 维持肿瘤对葡萄糖上瘾,这些肿瘤启动了一条新的代谢途径。这种代谢改变帮助了PKCζ缺陷癌细胞在这样的条件下存活。


KLF6-SV1 Drives Breast Cancer Metastasis and Is Associated with Poor Survival


乳腺癌从遗传的角度讲是一种非常复杂的疾病,预测疾病结局以及哪些患者有可能从更为积极的治疗中受益仍然是一个挑战。


研究小组发现一个突变基因KLF6-SV1与女性乳腺癌复发及转移相关。KLF6基因错误剪接实际上生成了一种可引起癌细胞扩散或转移的蛋白。研究人员对存储在鹿特丹伊拉斯姆斯大学医学中心一个肿瘤银行中的,671名乳腺癌患者的肿瘤进行了检测,发现那些肿瘤高水平表达KLF6-SV1基因变异的患者超过50%可能死亡。由于复发和转移是乳腺癌的主要死亡原因,这一发现为鉴别乳腺癌风险妇女,开发出靶向性药物阻断癌症转移提供了新的研究方向。


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