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章蓓:糖尿病重磅药——捷诺维成功背后的女学霸

1921年,胰岛素的发现首次从分子层面揭开了糖尿病的秘密,且很快广泛应用于糖尿病的治疗。当时有媒体宣称,糖尿病会很快成为历史。


但一个世纪即将过去,糖尿病仍在加速蔓延。显然,胰岛素并不是一劳永逸的万能良药。胰岛素用于治疗糖尿病虽然有效,但却无益于病人自身血糖调控系统的修复。虽然研究人员一直在努力,但是研发的药物仅能够在一定的程度上控制糖尿病的恶化,且副作用明显。


因此,研发一个能够修复患者胰岛分泌功能的药物,成为医学界最大的需求。但是,多数制药公司都没有找对研发思路。


然而,一位来自中国的女科学家章蓓打破了这一僵局。这位在跨国药企内浸润多年的女博士在新药研发中有着杰出的表现,而有很多华裔科学家效力的默沙东公司成为最大的受益者。


肠促胰岛激素被发现,新药研发灵光一现


各大制药公司纷纷针对胰岛素调控的各个环节进行了严密的分析,结果显示,针对这些环节的调控药物,几乎都存在致命的缺陷,如磺胺酰脲类药物使用不当,容易出现低血糖;双胍类药物,有胃肠道的防线;格列酮类药物则有可能引起水肿,体重增加,还有可能增加心血管病的风险等。


随着科学研究的进展,一些新的研究结果表明,肠促胰岛激素对调控胰岛素有很重要的作用,它们通过调控胰岛素的合成与分泌而对血糖起作用。这一发现在上世纪90年代引起了学术界的广泛关注,并且在如何提高肠促胰岛激素在体内的稳定性方面取得了突破性的进展。


正常人进食后血液中肠促胰岛激素的含量会迅速上升,但是短暂的,在体内循环中的肠促胰岛激素不能维持在这个高水平上,它们在多肽酶的作用下会很快地降解并丧失活性,其中最主要的降解酶是二肽酰肽酶-4(DPP-4)。


如果能有效地抑制DPP-4的活性,就应该可以提高肠促胰岛激素的稳定性,恢复II型糖尿病患者的肠促胰岛激素效应,增加胰岛素的分泌,降低胰高糖素释放,从而达到控制血糖的效果。


在动物模型试验中,默沙东的研发团队发现长期使用DPP-4抑制剂还有可能减缓甚至逆转胰岛β–细胞功能的衰变,为从根本上长期地控制II型糖尿病的恶化提供了可能。于是各大制药公司和生物技术公司在DPP-4抑制剂的研发领域里争先恐后,竞争之激烈前所未有。


女学霸带队打响研发争夺战


对于DPP-4抑制剂的研发,已经有多家跨国制药企业觊觎,如百时美施贵宝、赛诺菲、礼来等,面对众多竞争对手,默沙东又一次成为领先者。


2000年前后,默沙东将DPP-4抑制剂的研发列为重点项目,组成了庞大的研究团队,而这只研发团队中有不少华裔科学家的身影,来自中国的女科学家章蓓成为了这个研发团队的负责人。


在先导化合物的优化过程中,章蓓带领默沙东的研发团队将寻找高选择性的新型化合物作为主攻方向,在很短的时间里就合成出了高效、高选择性的DPP-4抑制剂,也就是后来的捷诺维(药名西格列汀)。


为了在临床试验阶段确立领先地位,默沙东决定投入更多资源,在捷诺维的二期临床试验中,采取了多项研究齐头并进的策略,只花了两年零三个月的时间就完成了所有二期临床的项目,创下了历史新纪录。


捷诺维的成功让默沙东名利双收。2006年10月捷诺维在美国作为全球第一个列汀类药物上市后,很快得到了病人和医生的肯定,处方量直线上升,成为历史上年销售额突破10亿美元最快的新药。它还囊括了2007年度的“爱迪生发明奖”和“盖伦(新药发明)奖”。


为了更好地帮助糖尿病患者控制血糖,默沙东在捷诺维上市之前就开始了复方制剂的研发,以期获得与其它糖尿病药物的互补和增效。西格列汀和二甲双胍固定剂量的复方制剂(商品名捷诺达)于2007年4月在美国和欧盟上市,目前已经在50多个国家被批准使用。


经上市后全球1700万余张处方的检验后,捷诺维进一步显示出确切的降糖疗效和优异的安全性,成为降糖药物中耀眼的新星。


在实现最快上市之后,大批制药企业跟进研发DPP-4抑制剂,但是DPP-4抑制剂能否保证心血管的安全性恰恰是问题关键。


2015年,4月28日,默沙东进行评估其DPP-4抑制剂西格列汀(捷诺维®)心血管安全性的临床试验TECOS,由牛津大学糖尿病临床试验单位以及杜克大学临床研究机构独立合作完成。达到了心血管复合终点的非劣效主要终点。次要终点方面,相对于安慰剂组,西格列汀不增加因为心力衰竭(心衰)住院的风险。


虽然该研究的全部结果需要等到2015年6月8日第75届美国糖尿病学会科学会议上才会发布。但是,此消息一出。2014年,默沙东西格列汀销售额达40亿美元,其复方制剂销售额也达18亿美元。


女学霸回首云淡风轻


在顺利研发了捷诺维之后,“女学霸”章蓓升任默沙东实验室资深总监和糖尿病研发部主任,成功之后,她得到了应有的荣誉,在生物医药学领域的成就使得她被国际同行毫不吝啬地用“eminent(非凡的、杰出的)”来形容。


除了研发出重磅药物,章蓓还在《Science》、《Nature Medicine》等学术期刊和杂志上发表了100余篇论文,这个数字足以让非常多的科学家惊叹。“女学霸”的称号名至实归。


回顾起自己的成长之路,这位低调的女科学家也有很多感悟。


不过,相对于外界对于捷诺维“快速”的看法,她自认为自己不是个在科学上图快的人。作为上世纪80年代出国留学的大学生,章蓓的经历极具代表性,在国外求学的岁月,使得她对于科研有了更加冷静的认识。


她说:我觉得我的博士导师对我的影响很大,他除了治学严谨,还待人诚恳。在印第安纳大学做系主任的时候,非常忙,除了管理工作要做,还要教书。每个周末都在实验室工作,我那时候是研究生,每个周末也要去。我们就有很多的交流,有时谈工作,有时谈人生。


有一句话他一直跟我说:在做科研时,有的人图快,要把科研结果尽快发表,你不要只图快,一定要图对。虽然有的时候要花多一点时间,但最要紧的就是要找到对的答案,这就是他治学严谨的表现,到现在我也是这么来做的。


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