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抗癌免疫的幕后操控者

增强介导抗癌免疫反应的T细胞是研究人员一直以来的一个治疗目标。但T细胞并非独自发挥作用——B细胞和它们所生成的抗体都能够触动和抑制这种反应。尽管癌症是由于细胞内部的遗传突变所引起,人们已清楚地认识到恶性肿瘤要以一种无拘无束的方式进展必须要躲避或是破坏掉宿主的免疫系统。因此,要治愈癌症最好且有可能唯一的选择方案就是增强这些免疫监视机制——借助于免疫疗法来刺激抗癌免疫,以及化疗和放疗来诱发抗癌免疫介导长期效应有可能实现这一目的。


天然抗癌免疫反应以及许多形式的癌症免疫治疗,都依赖可识别肿瘤特异性分子(抗原)的T细胞的活性;仅在极少数情况下一些抗癌效应归因于体液免疫系统的抗体生成B细胞。


而在发表于4月29日《自然》(Nature)杂志上的两篇论文中,分别来自美国斯坦福大学和加州大学圣地亚哥分校的研究小组揭示出了,体液免疫反应在正负调控基于T细胞的抗癌免疫中具有的潜能。一些动物研究表明,将某只动物的肿瘤移植到同物种另一动物体内通常不会生长,就像受体的免疫系统排斥移植器官一样。在第一篇论文中斯坦福大学的Yaron Carmi等人提出,了解这种肿瘤抑制有可能为利用天然抗肿瘤免疫反应提供一些线索。他们研究了将来自一种小鼠的肿瘤移植到具有相同主要组织相容性复合体(MHC)分子编码基因,但在其他方面遗传上截然不同的另一种小鼠体内产生的反应,MHC分子是移植排斥最强的决定因子。



他们发现了一些通过“可变”区域结合肿瘤抗原,并通过“恒定”区域与树突状细胞(DCs)的Fcγ受体互作的抗体,证实是由它们触动了对这些同种异体肿瘤的排斥。这些DCs随后吞噬了部分肿瘤细胞,提取它们的抗原,将其呈递给特异T细胞,最终激活这些T细胞杀死了癌细胞。这些肿瘤特异性抗体是由未接受任何免疫的小鼠生成的“天然”抗体。之后作者们利用几种实验方法证实是天然同种异体IgG类抗体诱导了强力的T细胞介导的抗癌免疫反应。


目前尚不确定能否利用这一机制来治疗人类癌症。这样的尝试将涉及富集来自健康个体的IgG抗体,与佐剂一起直接注入患者肿瘤中。研究人员有可能会首先在用来自不同个体的同种异体IgG抗体孵育的肿瘤外植体中测试这一原理。



但B细胞对于抗癌免疫的贡献也并非总是正面的。来自加州大学圣地亚哥分校的Shabnam Shalapour等提供的证据表明,一个B细胞亚群抑制了用奥沙利铂(oxaliplatin)治疗的前列腺癌中肿瘤靶向CD8+ T细胞激活。奥沙利铂这种化疗药物不仅可以杀死癌细胞,还可以一种让DCs获取肿瘤抗原,将它们呈递给肿瘤特异性CD8+ T细胞的方式刺激抗肿瘤免疫反应,诱导癌细胞应激和死亡。


Shalapour和同事们发现奥沙利铂诱导了T细胞和B细胞二者浸润肿瘤,除去B细胞可以增加T细胞浸润,由此改善这种疗法抑制肿瘤生长的疗效。他们证实导致这些效应的B细胞表达了IgA抗体,并生成了免疫抑制信号分子IL-10。在奥沙利铂治疗后,B细胞还表达了表面分子PD-L1,当PD-L1与T细胞上表达的PD-1受体结合时可以让T细胞丧失功能。


此外,奥沙利铂还诱导肿瘤中表达TGF-β——这是吸引B细胞的必要条件。作者们证实B细胞中缺失TGF-β受体2的小鼠或不能分泌IgA的小鼠,在奥沙利铂治疗后瘤内B细胞上PD-L1表达减少,相比野生型小鼠这些小鼠能够对治疗产生更好的反应,显示肿瘤更明显的缩小。奥沙利铂治疗后在野生型小鼠中用一些阻断抗体抑制PD-L1可以产生相似的效应。 



两篇论文的研究结果突显了B细胞和其产物中肿瘤免疫中扮演了双重角色。一方面,识别肿瘤抗原的IgG抗体可以触动细胞免疫反应的关键第一步:Fcγ介导DCs摄取肿瘤抗原。另一方面,浸润肿瘤并生成IgA的B细胞可以发挥局部免疫抑制作用。



尽管还有许多未知之处,以及有可能这些研究结果高度依赖于癌症类型,这些新发现的B细胞作用为未来探索治疗指出了有前景的新领域。随着研究人员更多地了解体液免疫在癌症中的作用,包括抗体如何识别肿瘤抗原,IgG和IgA抗体类型切换的调控,以及不同B细胞亚群的功能特征,将出现更多的机会来刺激免疫防御对抗恶性细胞。


原文链接:Allogeneic IgG combined with dendritic cell stimuli induce antitumour T-cell immunity

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