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清华施一公院士PNAS再发突破性成果

人们普遍认为,阿尔茨海默病(俗称老年痴呆)主要起因于β淀粉样蛋白(Aβ)在大脑内的累积。γ-分泌酶可以切割β淀粉样前体蛋白生成Aβ,与阿尔茨海默病的发病密切相关,是预防和治疗这种疾病的潜在靶点,受到了研究者们的广泛关注。


γ分泌酶的切割过程非常复杂,这与它的复杂结构和作用机制有关。与组分单一的其他膜蛋白不同,γ分泌酶包含四种组分:presenilin (PS1)、Pen-2、Aph-1和Nicastrin。此前,清华大学施一公(Yigong Shi)教授与同事用冷冻电镜(cryo-EM)揭示了人类γ分泌酶的总体结构和19个跨膜片段(TM)。但当时他们对γ分泌酶的跨膜区域还不够了解。


该研究团队近日再接再厉,用单颗粒冷冻电镜获得了人类γ分泌酶的高分辨率结构(4.32 Å),明确了所有TM的组成和结构,揭示了γ分泌酶的亚基装配原则。这一突破性成果发表在四月二十七日的美国国家科学院院刊PNAS杂志上。


研究人员发现,PS1位于跨膜区域的中心,其N末端靠着Pen-2,C末端与Aph-1互作。Nicastrin的TM在马蹄形跨膜区较厚的一端(thick end)与Aph-1相连,nicastrin的胞外域在较薄的一端直接结合Pen-2(thin end)。而PS1的TM6和TM7(含有催化性天冬氨酸残基),位于马蹄形跨膜区的凸面。


这项研究为人们提供了一个重要的框架,有助于进一步理解γ分泌酶的功能和机制。研究还表明,使用不同去污剂(amphipols和洋地黄皂苷)对γ分泌酶的核心结构基本没什么影响。


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