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Cell:RNA机器如何越过基因组障碍

曾几何时,科学家们认为,RNA聚合酶——通过将DNA转录成RNA开启蛋白质合成的分子,就像一个发条玩具那样工作:它置于我们DNA中的一个起始位点上,一直稳步急速运作,抽出一个RNA拷贝,直到它到达停靠位置。最近,科学家们意识到,他们没有给予RNA聚合酶足够的认识。哈佛大学医学院遗传学助理教授Stirling Churchman博士说:“它更像是一辆高性能的跑车。它必须加速,但也要减慢并应对前进道路上的障碍。”


现在,Churchman及其同事的一项最新研究,使得科学家可以在高分辨率上探究“RNA聚合酶如何越过人类细胞中的这一障碍物”。在2011年,Churchman曾共同开发了一种RNA测量工具,称为NET-seq,并用它将酵母中的基因转录精简到单个核苷酸(DNA“字母”)。在本周《Cell》杂志发表的一项研究中,Churchman及其研究小组采用NET-seq在人类细胞进行了同样的研究,从而有了一些新的发现。


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基因转录驱动着我们细胞中几乎每一个过程,但关于“它是如何工作的”科学家们仍然还有很多细节不清楚。对其中的细节有更好理解,将提高我们对正常和异常生物学的认识,从细胞分化到癌症。首先,Churchman发现证据表明,在我们细胞中RNA聚合酶确实能急剧地改变速度。其他研究人员曾经怀疑这一点,但只能够在细胞外简化的、改进的体系中进行研究。


例如,Churchman和她的研究团队发现,RNA聚合酶在到达特定的障碍(被称为转录因子—帮助RNA聚合酶起作用的蛋白质)之前,会慢下来。


本文共同第一作者Di Iulio发现,当RNA聚合酶遇到一种DNA—后来成为最终蛋白质的一部分,速度会放缓。(RNA复制在转录过程中产生的许多部分被切掉,剩余少量在蛋白质制成之前重新拼凑在一起)。Churchman说,在这之前没有人观察到过。


Churchman说:“在某种程度上DNA上被检测到的RNA聚合酶将被保留下来。我们看到的这一暂停特征模式,就像这些DNA片段之前和之后的减速带。我们还不知道为什么它们在那里,或者是什么导致它们在那里。”


Churchman用分辨率较低的工具一直不能观察到减速带,因为它们发生的非常急速,在十个核苷酸内强化和急降。


第三,Churchman的研究推案对看到了收敛转录的证据,在这种情况下,再一个RNA聚合酶 “跑车”开始沿着基因,并朝着开始的方向驱使,可能会导致两个聚合酶迎头碰撞。其他研究人员已经在基因组的特定部位看到过这一现象。Churchman研究小组的工作表明,该过程发生在多达25%的基因中。


Churchman也确定,收敛转录通常发生在较少表达的基因中。她说,总之,这些研究发现了很多东西。“这不仅仅是决定打开或关闭一个基因;在RNA生成过程中还有其他控制阀。最终,它强调了我们当前对‘转录如何发生’看法的简单性。”她指出,该研究只触及到“NET-seq可以帮助Churchman和其他人从基因转录中了解到什么”这个问题的表面。但是滴水会汇成河,每个小进步都会有帮助。


她表示:“任何时候,我们了解到的基因调控的新方法,都有可能告诉我们如何设计治疗方案,以及如何能够逆转疾病状态。”


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