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JBC:DNA拓扑异构酶II引起的胆固醇代谢调控

四月二十日,国际知名期刊《Journal of Biological Chemistry》在线发表了南开大学、天津中医药大学、泰山医学院和美国纽约州立大学的一项最新研究成果,题为“Regulation of hepatic cholesteryl ester transfer proteinexpression and reverse cholesterol transport by inhibition of DNA topoisomerase II”。这项研究表明,DNA拓扑异构酶II(Topo II)抑制剂,通过激活肝脏胆固醇酯转移蛋白(CETP)的表达,可能在胆固醇代谢调控中起着重要的作用。


胆固醇酯转移蛋白(Cholesteryl ester transfer protein,CETP)将来自高密度脂蛋白(HDL)的胆固醇酯转移到富含甘油三酯的脂蛋白。CETP表达可以被肝脏X受体(LXR)转录激活。足叶乙甙(Etoposide)和替尼泊甙(teniposide)是DNA拓扑异构酶II(Topo II)抑制剂。足叶乙甙和替尼泊甙在癌症生物学和免疫学中的功能已经得以很好的定义,但是Topo II抑制剂在其他疾病中是否也发挥重要的作用,仍不明确。据报道,依托泊苷可抑制家兔的动脉粥样硬化,但是其根本机制尚未完全阐明。


同时,高表达的CETP可降低动物模型的动脉粥状硬化,从而表明Topo II抑制剂的抗动脉硬化特性与胆固醇代谢的调控有关,例如肝脏的CETP表达。为此,这项研究想确定Topo II抑制剂是否可激活人肝细胞系中的CETP表达。在活体内,替尼泊甙是否可诱导肝脏中的CETP表达,并增强CETP转基因小鼠中的胆固醇逆转运(RCT)。


在这项研究中,研究人员想确定Topo II活性是否通过调节肝CETP的表达,影响胆固醇代谢。足叶乙甙、替尼泊甙或Topo II sirna对Topo II的抑制,可增加人肝细胞系(HepG2细胞)中的CETP表达,这与胆固醇酯转运蛋白分泌和mRNA的表达增加有关。同时,LXR siRNA对LXR表达的抑制作用,可减弱足叶乙甙和替尼泊甙对CETP表达的诱导。足叶乙甙和替尼泊甙可诱导LXRα表达和LXRα/β核转位,同时抑制受体相互作用蛋白140(RIP140,一个LXR共抑制因子)的表达。


在体内,服用替尼泊甙可适度降低血清脂质,诱导CETP在肝脏中的表达,并在CETP转基因小鼠中激活胆固醇逆转运(RCT)。这项研究论证了Topo II抑制剂通过激活肝脏CETP表达和RCT而在胆固醇代谢中发挥的新功能。



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